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子宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，据报道，2002—2011年我国子宫颈癌的新发病例数和死亡人数都呈增多趋势[1]。外照射联合近距离放疗，根据情况配合化疗，是局部晚期子宫颈癌的标准治疗方案，外照射联合腔内近距离放疗（ICBT）治疗局部晚期子宫颈癌的疗效很好。ICBT的优点是操作简单、无创伤，目前仍是最常用的近距离治疗方式。ICBT对体积较小肿瘤的局部控制率可达75%~95%，对局部晚期子宫颈癌的局部控制率为45%~80%[2]。有研究指出，当子宫颈癌高危临床靶区（CTV）的90%体积剂量（D90）≥87 Gy时，局部控制率可达95%以上[3]。
当子宫颈肿瘤偏中心或偏一侧生长时，ICBT对靶区覆盖不全、剂量分布适形度不佳，因而治疗效果欠佳。组织间插植近距离放疗（ISBT）可弥补ICBT的不足，ISBT的目的是针对肿瘤组织，进行高剂量照射，更好地覆盖CTV，快速缩小肿瘤。近年来，采用MRI或CT图像引导下高剂量率ISBT的报道逐渐增多，Yoshida等[4]报道，MRI引导下用高剂量率ISBT治疗中晚期的初治子宫颈癌，可提高局部控制率。虽然，ISBT可根据靶区形态进行适形插植，但单纯ISBT时子宫颈癌的中心区域可能达不到理想剂量，ICBT与ISBT联合可以相互取长补短，既能保证子宫颈癌的中心区达到目标剂量，也能完全覆盖CTV[2]。
美国国家综合癌症网络（NCCN）2017年的子宫颈癌诊治指南[5]指出，只有在极少数情况下，如果患者的解剖结构或肿瘤形状不适合做ICBT时，可以考虑ISBT，但是特别强调只有具备相应条件的医疗单位和熟练掌握相关技术的人员才能开展这种ISBT疗法。
国内、外ISBT治疗子宫颈癌的临床研究报道比较少，研究质量参差不齐，ISBT的临床应用也没有统一的规范。本文根据国内、外发表的相关文献，简要总结ISBT治疗子宫颈癌存在的问题和面临的挑战。
美国近距离治疗协会及欧洲学者推荐组织间插植疗法的适应证包括：（1）阴道条件不佳（如阴道狭窄）难以置入施源器；（2）巨块型肿瘤，尤其外照射后肿瘤消退不佳等情况；（3）低位阴道受侵；（4）宫旁受侵范围大或盆壁受侵；（5）术后残端复发无宫腔结构者；（6）具有高危因素的早期子宫颈癌的术前辅助治疗；（7）放疗后残存或复发病灶的治疗[2,6,7]。美国近距离治疗协会的共识中明确指出，这些情况下，ISBT的治疗方法有特殊的剂量优势，比ICBT的剂量分布更好，可能是患者的首选治疗方法[7]。
中山大学肿瘤防治中心报道，采用CT图像引导的ISBT治疗的适应证是单纯ICBT靶区覆盖欠佳的巨块型子宫颈癌宫旁组织受侵、巨块型原发性子宫颈癌、阴道旁组织受侵或阴道远端受侵的子宫颈癌、偏中心性肿瘤或侵犯宫体的巨块型子宫颈癌[8]，也包括复发性子宫颈癌[9]。
根据美国近距离治疗协会的共识，治疗室有条件的情况下，要尽量在图像引导下插入ISBT的施源器，引导定位方法包括超声、X线透视、CT和MRI。图像引导定位可以确定施源器插入的深度，方便调整进针位置，改善剂量的适形度，避免插植针误入危及器官。ISBT期间可通过腹腔镜可以明确导管前端处于腹腔中的什么位置，并可查明血管受损出血的位置[7]。
MRI和CT图像引导定位有明显优势，可以测量肿瘤大小、体积和病变范围。盆腔MRI在检出宫旁组织受侵和估测肿瘤大小方面的敏感度高于单纯临床检查，MRI还可以详细观察子宫和子宫颈的解剖结构，便于判断患者是否适合做ISBT。
但是，MRI图像引导需要配套的插植针、施源器和软件系统，价格昂贵，很少有医疗单位能够在临床开展应用。CT图像引导定位时如果采用传统的金属施源器，会出现伪影，妨碍对肿瘤和正常组织的辨别。中山大学肿瘤防治中心用自制的塑料软管施源器配合CT图像引导ISBT取得了比较好的效果[8]。
根据刘丹璐等[10]的分析，国内、外发表的85篇ISBT研究文献中，仅9篇（11%）报道采用三维图像引导，其中CT图像引导居多（33%），仅14%的研究采用MRI图像引导；英文文献中大多采用经会阴插植模板，而中文文献中均未用模板而徒手插植。
随着插植技术的不断改进，美国近距离治疗协会推荐用图像引导的三维自适应近距离放疗（3D-IGABT）进行ISBT[7]。如果没有图像引导定位，ISBT插植针没有准确进入盆腔肿瘤，则会造成小肠、乙状结肠、输尿管和血管等损伤；如果插植针误入危及器官而出现并发症，就必须先治疗并发症，这样ISBT反而得不偿失。
近距离放疗常用的麻醉方式包括全身麻醉和局部麻醉，麻醉的常见不良反应包括排尿困难、恶心、尿路感染、膀胱炎和癫痫发作等。ISBT插植是有创操作，如果不麻醉会造成患者不适，导致患者不配合，难以放置施源器或难以调整施源器，造成施源器位置不佳，因此，子宫颈癌ICBT联合ISBT时建议常规进行麻醉[10]。
2006年，Kirisits等[6]报道了利用维也纳（Vienna）环形施源器治疗局部晚期子宫颈癌方面的优势，使ICBT联合ISBT的治疗获得了巨大进步，这主要在于施源器的不断改进。目前，ICBT联合ISBT常用的施源器有以下几种。
国际上最常用的两种腔内加插植施源器为乌得勒支（Utrecht）施源器和环型（ring）施源器，这两种施源器在靶区体积大、形态不规则等情况下可适当增加插植针数量。乌得勒支施源器适用于高危CTV在A点水平处较宽且在A点水平处宽厚比值偏大的患者，而环型施源器适用于子宫颈肿瘤前后径比较大的患者，环型施源器对患者阴道舒张性的要求比乌得勒支施源器的要求高[10,11]。
例如美国食品和药品管理局（FDA）今年刚刚批准上市的Venezia高级妇科施源器（Venezia advanced gynecological applicator），适用于阴道和宫旁受侵严重且外照射后消退不佳的患者，因插植针数量多可覆盖整个宫旁组织且插植针等距分布，配合腔内施源器可实现良好的剂量曲线。
根据患者阴道或宫腔的不同情况，定制个体化施源器。适用于阴道狭窄等标准化施源器无法达到理想剂量的患者。与标准化施源器不同的是，自制施源器可根据患者具体情况更加灵活地预设插植方向和位置。随着三维打印技术的进步，三维打印自制施源器也开始进入临床应用阶段[12]。
ISBT插植针数量的多少取决于残存肿瘤的位置和大小，而插植深度主要取决于高危CTV的高度。根据多个研究的结果，局部晚期子宫颈癌患者采用ICBT联合ISBT时，多使用1~4根插植针，平均插植深度为2~4 cm[10,13]。
采用ICBT联合ISBT时，先根据查体和影像学检查结果预设插植深度和位置，如果不能确定最佳方案，在图像引导下可适当增加插植针数及插植深度，设计方案时再具体取舍，实际插入的插植针不一定都载源使用。有作者报道，13.5%的插植针因为靠近危及器官而没有载源[3,6]。插植针可增加剂量曲线的宽度，加大靶区覆盖范围。Nomden等[13]的研究显示，ISBT总的剂量权重为19%，单纯插植针的剂量权重为7%。
ICBT联合ISBT常见的剂量率模式包括高剂量率、低剂量率和脉冲式剂量率，目前使用较多的是高剂量率。高剂量率近距离治疗的剂量分割模式有（5~6 Gy）×5次、7 Gy×4次、8 Gy×3次、10 Gy×2次[10]。插植操作有创伤，故应尽量减少插植次数，每次剂量超过7 Gy也会增加不良反应的发生率。
与单纯ICBT相比，ICBT联合ISBT治疗局部晚期子宫颈癌具有剂量学优势。Fokdal等[14]的研究采用三维MRI图像定位，ICBT联合ISBT的计划和实际在高危CTV达到的D90和D100均明显高于单纯ICBT，ICBT联合ISBT治疗的所有患者最终高危CTV达到的D90均≥85 Gy，而单纯ICBT治疗的患者中仅50%达到这一剂量。ICBT联合ISBT可提高靶区剂量，更易达到临床要求的剂量水平，且因为施源器定位准确，不增加危及器官的受照量。
李小文等[15]的研究显示，2011—2014年间采用CT图像引导的三维高剂量率ISBT治疗175例中晚期子宫颈癌患者，其中100例接受了体外三维适形调强放疗（IMRT）联合高剂量率ISBT，75例接受了IMRT联合常规后装近距离放疗，结果显示，对于肿瘤直径≥4 cm的患者，IMRT联合高剂量率ISBT患者3~6个月的近期有效率为95%，高于IMRT联合常规后装近距离放疗患者的80%（P=0.026）。叶伟军等[16]报道了25例复发性子宫颈癌使用插植调强近距离放疗（插植治疗组）的效果，以同期25例接受常规后装放疗的患者作为对照组，结果显示，放疗后3~6个月的近期疗效插植治疗组有效率为100%（完全缓解20例，部分缓解5例），明显高于对照组的68%（完全缓解10例，部分缓解7例，疾病稳定4例；P<0.01）。
Kuo等[17]采用模型方法测算了ICBT联合或不联合ISBT治疗局部晚期子宫颈癌的局部控制率和无瘤生存率，根据报道的平均D90范围为73.1~93.0 Gy，推算单个肿瘤的3年局部控制率为70%~98%，3年无瘤生存率为60.0%~87.6%。与单纯ICBT相比，ICBT联合ISBT可以将高危CTV的D90平均提高了12.2 Gy，根据模型测算，这相当于将3年局部控制率提高了12.5%，3年无瘤生存时间提高了11%。
Syed等[18]报道，ICBT联合ISBT治疗185例局部晚期子宫颈癌的5年局部控制率达到82%（152/185），Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年无瘤生存率分别为65%、67%、49%和17%。Fokdal等[14]报道了局部晚期子宫颈癌患者的远期疗效，ICBT联合ISBT组高危CTV的D90提高了约10 Gy，如果高危CTV体积≤30 cm3，ICBT联合ISBT组患者的3年和5年局部控制率与单纯ICBT组比较没有差异，而当高危CTV体积>30 cm3时，ICBT联合ISBT组患者的3年和5年局部控制率分别提高了10%和7%。说明，插植疗法对CTV比较大的肿瘤效果好，如果CTV较小，ICBT联合ISBT的长期效果并不比单纯ICBT好。张宁等[19]也做了模拟对比研究，比较了CT图像引导的ICBT联合ISBT治疗局部晚期子宫颈癌的剂量学优势，CT图像引导的ICBT联合ISBT实际治疗130例，再把这130例的资料通过治疗计划系统消除ISBT的作用，模拟出单纯ICBT的剂量分布，得出的结论是，图像引导的三维近距离治疗（3D-IGBT）条件下，ICBT联合ISBT的靶区剂量高于单纯ICBT，同时膀胱和直肠的受照量也较低。
现有文献报道的ISBT的临床疗效均比单纯ICBT有所改善，但根据综述分析，这些ISBT研究的质量多有不足，研究质量的高低决定了结论的可靠程度。国内、外发表的85篇文献中，大多未采用随机对照设计，有对照设计的研究还不足1/4（21/85）。50篇中文发表的研究大多未报告肿瘤大小，对二维或三维、图像引导方式、麻醉方式及外照射类型等肿瘤插植治疗相关特征的报告率也较低，报告随访时间的研究仅占26%。这些研究设计和数据采集分析方面的缺陷说明，我国的插植研究缺乏严谨性，结论的可信度欠佳[8]。
ISBT的不良反应包括两个方面，一方面因为插植针操作比较复杂，这个环节如果没有图像引导定位，徒手盲插，或者操作不熟练，可能给患者造成损伤和出血；另一方面因为增加ISBT后，总照射剂量增加，加上插植针靠近正常组织，可能造成周围组织的放射性损伤。
ICBT联合ISBT的操作过程中的并发症主要是疼痛、穿孔、出血、感染等。Fokdal等[14]治疗了24例子宫颈癌患者，共使用237根插植针，操作过程中发生2级疼痛4例、膀胱穿孔1例、严重出血1例、3级感染1例，治疗后3个月随访时有1例2级盆腔疼痛。因此认为，应在图像引导下预设插植针的位置和深度，可以避免损伤，减少操作的并发症。
叶伟军等[16]报道，复发性子宫颈癌使用插植调强近距离放疗的远期并发症包括阴道直肠瘘和肠炎。李小文等[15]的研究中，IMRT联合高剂量率ISBT治疗组的近期不良反应包括直肠反应、膀胱反应和骨髓毒性；晚期不良反应比IMRT联合常规后装近距离放疗组略多，主要为肠瘘、尿瘘、直肠狭窄和小肠梗阻。Syed等[18]使用低剂量率ICBT联合ISBT治疗185例局部晚期子宫颈癌患者，随访5年，结果显示，3~4级并发症的发生率为10%。最近，Liu等[20]的研究显示，实时三维CT图像引导的插植针进针过程中，140次ISBT照射，总共插入955根插植针，92.9%的插植针进行了有效ISBT，其中26根插植针造成了肠系膜和（或）肠道的轻微穿孔，但未做特殊处理。
ISBT弥补了单纯ICBT的不足，ICBT联合ISBT治疗局部晚期子宫颈癌可以相互取长补短，发挥最大疗效。但是，组织间插植只是腔内放疗的补充，不是替代。不是所有的局部晚期子宫颈癌都需要做组织间插植，需要插植的只是少数。虽然ICBT联合ISBT对高危CTV的总照射剂量提高，可以提高局部控制率和远期疗效，但是高危CTV偏小的病灶使用ICBT联合ISBT与单纯ICBT相比并无优势，还有可能使不良反应增多，增加患者的经济负担，反而得不偿失。需要特别强调的是，组织间插植需要在治疗前进行计划预设计，插植后验证并进行适时计划设计。需要有很好的质控包括源到位精度和剂量精度的验证。尽量在图像引导定位和患者麻醉下进行插植操作，以减少患者的痛苦，确保插植针进针方向、位置和深度的准确可靠。
总之，ISBT的理念符合临床需求，随着图像引导和近距离放疗集成系统的临床应用、新型施源器上市和三维打印技术的发展，将来可能会出现个体化的模板和施源器，实现个体化精准近距离放疗，提高患者的长期生存率和生命质量。对ISBT这样的新技术首先要开展规范化、大规模的多中心随机对照研究，进行临床试验验证，证明其确切可靠后才能在临床推广使用。
