中国首例子宫移植患者经体外受精-胚胎移植于2019年1月20日剖宫产分娩一活男婴。子宫移植不仅要维持移植子宫的存活，还要通过移植的子宫获得成功妊娠并分娩健康的胎儿，但移植后的抗排异治疗方案、移植后妊娠的保胎治疗及如何减少使用免疫抑制药对母儿的危害，这些都是临床医师需要提前考虑并处理的问题，更为重要的是伦理问题的考量。本例MRKH综合征患者系中国首例子宫移植患者在子宫移植后活产的病例，现报道临床处理的过程，为未来此类病例的临床处理提供一定的参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
这是中国首例子宫移植患者在子宫移植后通过辅助生殖技术顺利妊娠分娩的病例报告，值得报道及探讨。我们应该高度重视子宫移植的人文意义和伦理关切。
尽管现在很多人出于多种原因的考虑，不愿意生育，但作为所有生物本能的生殖行为，依然是人类社会的主流。子宫的名称最早见著于《内经》，称为胞宫，为"奇恒之府"，说明了其不同于一般的脏腑。虽然现代医学已经认识到，子宫的作用就是为了孕育生命，作为妇产科医生，我们能深切感受子宫对于女性的重要意义，也能够理解无子宫的女性希望体会自己的后代在自己体内生长的过程。
虽然器官移植早已成为治疗很多疾病的常态，相较于其他器官移植来说，子宫移植在技术上并非最复杂，但子宫移植还是有很多不同之处的。首先，子宫与目前广泛开展的肾、肝、心和肺等器官移植的最大不同之处就是，子宫不是生命支持所必需的器官，仅仅是为了满足患者在自己体内孕育胎儿的心理需求，但子宫移植后又与其他所有器官移植一样必须经历长期排异和抗排异的治疗，利弊关系是不一样的。第二，子宫移植的唯一目的就是孕育胎儿至其可以体外生存，而这一过程也需要伴随着大量抗排异药物的治疗，因此将在某种程度上置胎儿于危险的状态。第三，在完成孕育胚胎的任务之后，为避免长期抗排异对母体带来的不良影响，以及哺乳的需要，移植子宫应予以切除，因此子宫移植注定是短暂的、一过性的。
出于这些问题，子宫移植一直不是器官移植的主流，在国际上报道的例数也很少，但学界还是认可和理解患者的个体化需求。作为医者，在实施这样的操作前，应充分认识到这样的医疗行为不仅仅是技术问题，更主要的是人文和伦理问题。因此，充分的伦理和人文沟通的重要性是远超过技术本身的。医疗行为必须真正是出于患者的真实需求。不仅要考虑接受子宫者的伦理知情，也要考虑供者的伦理知情，因为这毕竟是切除了一个在正常人身上的正常器官。在知情告知中，不仅要体现手术的风险，"试管婴儿"的风险，子宫移植的问题，也要体现在妊娠的过程当中抗排异药物的应用对胎儿的可能的潜在风险，以及分娩后移植子宫的地位和结局等一系列问题。如此，方能推动技术在合理、规范的道路上不断前行，为广大患者解除身心病痛，服务于人民。
先天性子宫发育异常的发生率占育龄期妇女的2%~3%，其中Mayer-Rokitansky-Küser-Hauser（MRKH）综合征的发生率占0.4%~1.5%。MRKH综合征是一组具有正常核型（46，XX），性腺及第二性征发育正常，但先天性子宫和上2/3阴道发育不全的生殖器官畸形症候群[1]。MRKH综合征患者通常会选择领养或者代孕的方式拥有后代。然而，由于宗教、伦理和法律问题，她们并不能都如愿。我国禁止代孕，子宫移植（uterus transplantation，UTx）无疑可以帮助这些由于子宫因素不孕的妇女重新获得生育的权利。我国首例UTx成功并通过辅助生殖技术顺利妊娠、分娩，这不仅规避了目前国内禁止代孕的问题，也让患者亲身体会到了女性妊娠及分娩的过程。现将UTx受者妊娠及分娩的处理经过报道如下。
国内首例UTx受者，女，22岁（1992年12月出生），已婚，体质指数（BMI）18.6 kg/m2；（1）诊断为MRKH综合征；（2）具有良好的卵巢功能[雌二醇、FSH、抗苗勒管激素（AMH，为1.9 μg/L）和窦卵泡数检测结果均提示卵巢储备功能正常]；（3）染色体核型为46，XX；（4）肝肾功能检查正常；（5）无感染性疾病[排除HIV、丙型肝炎病毒（HCV）、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒等的感染]；（6）心理健康；（7）ABO血型和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）与供者匹配。供者为患者的母亲，42岁，孕2产2，均为足月顺产。既往体健，移植术前月经规律。一般查体和辅助检查结果均未见明显异常。受者的配偶体健，精液常规和形态检查均正常，血常规、肝肾功能、泌尿系统及肝胆胰脾超声检查结果均正常，无传染性疾病，染色体核型为46，XY。从2014年提出伦理论证到2015年2月通过本院伦理委员会的批准[编号：XJLL（2014）0055]。
临床治疗过程：（1）阴道成型术：受者于2015年4月行腹腔镜生物膜代人工阴道成形术。
（2）体外受精（in vitro fertilization，IVF）：为了避免受者服用免疫抑制药对卵巢的损害，故在UTx术前先行IVF，待UTx成功并功能稳定后行冻融胚胎移植。严格按照国家辅助生殖技术的相关规定，对受者及其丈夫进行检查并建立完整病历。连续3个月监测受者卵巢周期的情况，采用短方案进行控制性超促排卵。在早卵泡期开始予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a；法国辉凌制药有限公司产品）0.1 mg/d降调节，予GnRH-a第2天启动促性腺激素（Gn；珠海丽珠制药有限公司产品）225 U/d，促排卵，使用Gn 13 d，当至少2个主导卵泡直径≥ 18 mm时，皮下注射重组hCG（瑞士默克雪兰诺公司产品）250 μg进行触发（trigger），触发后36 h，经人工阴道行取卵术，共获卵22个，最终形成14个可利用胚胎，予以玻璃化冷冻。
（3）UTx：2015年11月20日受者接受UTx手术，具体的手术方式（包括供者的手术及受者的手术）、手术时间、术中术后的处理，本课题组前期发表的论文[2]做了详细报道，整个UTx手术历时14 h。此次UTx手术与其他国家UTx手术的不同点在于：选择供者的卵巢静脉代子宫静脉与受者的髂外静脉相吻合，供者的子宫动脉与受者的髂内动脉相吻合。UTx术后采用"三联"免疫抑制药（他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙）抗排异方案治疗。移植术后40 d患者第1次月经来潮。此后连续监测月经情况，月经周期为27~32 d。术后连续1年随访，结果均显示移植子宫存活良好[2]。
（4）冻融胚胎移植：2017年5月开始准备行冻融胚胎移植。首先将免疫抑制药调整为他克莫司胶囊（日本Astellas公司产品）、硫唑嘌呤片（北京嘉林药业有限公司产品）和甲泼尼龙片（美国辉瑞公司产品）"三联"用药，随后调整他克莫司的剂量，将他克莫司血药浓度控制在4~10 μg/L。2017年8月15日拟行预移植，因人工阴道顶端与受者阴道的吻合处形成狭窄环，无法暴露子宫颈而放弃预移植。8 d后行阴道顶端狭窄环切开术，术后2周检查，阴道顶端再次形成梭形狭窄环，仅容一小指勉强通过。狭窄环和移植子宫的子宫颈外口间有一约2 cm长的空间。这一解剖结构的改变给后续的胚胎移植带来很大的困难。但是，对于移植的子宫在盆腔内支撑薄弱，无疑起到了防止妊娠后子宫脱垂的作用。
2017年10月12日行第1次冻融胚胎移植。采用自然周期，超声监测子宫内膜厚度、子宫动脉血流及卵泡发育情况，监测性激素水平的变化，优势卵泡自然排出后第3天，行冻融胚胎移植。予静脉辅助麻醉，腹部超声监测，使用腹部超声探头用力推压悬吊于盆腔的子宫，使子宫颈外口尽量接近阴道连接处的狭窄环，将2个冻融胚胎植入宫腔，胚胎移植后常规予口服地屈孕酮20 mg/d（荷兰雅培公司产品）和阴道放置黄体酮胶囊（法国Besins公司产品）200 mg/次、3次/d，进行黄体支持。移植后第14天诊断为生化妊娠（仅血hCG阳性，B超检查示宫腔内未见妊娠囊）。之后又尝试了3次冻融胚胎移植，受者均未妊娠。
2018年6月13日行第5次冻融胚胎移植。子宫内膜准备方案：GnRH-a+激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）。①GnRH-a降调节：月经周期第2天予注射用醋酸亮丙瑞林（珠海丽珠制药有限公司产品）3.75 mg，用药后第15天复查血性激素水平及阴道B超，达到降调节标准。②HRT：口服戊酸雌二醇（德国拜耳公司产品）2 mg/次、3次/d，维生素E 100 mg/d，阿司匹林片（德国拜耳公司产品）75 mg/d，中药定坤丹（山西广誉远国药有限公司产品），第5天添加雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片[白片（内含雌二醇1 mg），1 mg/片，荷兰雅培公司产品）]0.5片/d、阴道放置；定期检测子宫内膜及血激素水平，适时调整雌激素替代的用药剂量。第11天转化子宫内膜，黄体酮阴道缓释凝胶（英国默克公司产品）1支/d阴道给药，黄体酮注射液20 mg/d，连用4 d，4 d后行冻融胚胎移植。移植日，子宫内膜形态为A型、厚度6 mm，移植方法同第1次，移植3个卵裂期胚胎（2个为融合胚胎，10%碎片；1个为6细胞、10%碎片胚胎，分级为Ⅱ级）。移植当日又增加地屈孕酮20 mg/次、2次/d，中药改为固肾安胎丸（北京勃然制药公司产品），其他用药包括戊酸雌二醇、维生素E、阿司匹林片、雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片、黄体酮阴道缓释凝胶和黄体酮注射液用量不变。移植后12 d检测血hCG为598.4 U/L。移植后28 d阴道B超提示：宫内孕，双孕囊，均可见胚芽及心管搏动，诊断为临床妊娠。此时出现阴道褐色分泌物，无腹痛，将黄体酮注射液改为60 mg/d，用药5 d后症状消失。胚胎移植后50 d，超声检查提示：宫内孕，一胚胎存活，另一胚胎停止发育。从移植胚胎后60 d逐步减药，到移植70 d仅保留地屈孕酮+维生素E+阿司匹林+3种免疫抑制药。此后，在胚胎移植后79 d和92 d患者再次出现阴道流血，量同月经量，色鲜红，超声检查显示宫腔积血（大小分别为4.8 cm×2.5 cm和5.3 cm×4.0 cm）；根据超声检查、凝血指标和免疫排斥相关指标检查的结果，考虑为急性免疫排斥反应，再次添加黄体酮注射液、用量增加至80 mg/d，部分免疫抑制药的剂量在原有基础上增加了2~4倍。大剂量用药1 d后，阴道流血停止；治疗1周后复查B超，宫腔积血较前明显减少，母胎情况稳定。
（5）受者孕期的管理：①受者每天监测血压、脉搏，2~4周检查血尿常规、肝肾功能、凝血全套、外周血淋巴细胞亚群、免疫球蛋白系列、他克莫司的全血药浓度（FK506）、超声监测等；②对胎儿的检测从孕12周开始：无创产前基因检测（non-invasive prenatal testing，NIPT），定期超声监测胎儿的生长发育，四维超声检查等。
受者孕30周开始每天胎心监护，于2019年1月20日（孕33周+6）胎心监护提示有规律宫缩，决定立即行剖宫产术终止妊娠，同时保留移植的子宫。于2019年1月20日18时19分剖宫产臀位娩出一男婴，新生儿出生体重2 000 g，身长48 cm，Apgar评分1分钟-5分钟-10分钟均10分。因"早产儿、高危儿、珍贵儿"转入新生儿科治疗。剖宫产术同时采集了受者静脉血和胎儿脐静脉血检测FK506，结果显示，受者FK506为8.3 μg/L，胎儿FK506为7.5 μg/L。出生第3天（1月23日），新生儿血常规结果：白细胞计数（WBC）6.59×109/L，红细胞计数（RBC）5.31×1012/L，血红蛋白含量（Hb）191 g/L，血小板计数（PLT）4.27×109/L；出生后3个月余（4月29日）血常规结果：WBC 7.50×109/L，RBC 3.53×1012/L，Hb 98 g/L，PLT 193×109/L。由于受者考虑再生育"二孩"，故移植的子宫未在剖宫产术时一并切除。产妇术后5 d出院。术后30 d月经来潮，术后42 d超声检查子宫大小等恢复正常。
对于子宫这一非生命支持所必需的器官移植一直不是器官移植的主流，但学界认可和理解患者的个体化需求，促使了我国第1例UTx成功并通过辅助生殖技术顺利妊娠、分娩。这项技术不仅仅是技术问题，还有很多移植手术难点、免疫排斥、母儿安全、人文、伦理等问题尚需探讨。
经陕西省科学技术情报研究院查新（报告编号：ZX20190100003），从2000年至2019年1月22日全世界有11个国家共移植子宫34例，受者主要是MRKH综合征患者；在移植子宫内顺利妊娠分娩者只有6个国家，共出生14个新生儿，我国的此第1例是第14位。
2000年，沙特阿拉伯成功实施了第1例人体UTx，但由于移植子宫静脉血栓形成，最终导致移植子宫坏死而被迫切除[3]。2014年，瑞典哥德堡大学Brännström等[4]报道了全球首例在"移植子宫"内妊娠的胎儿在瑞典剖宫产娩出。5年后，我国第1例在移植子宫内妊娠的胎儿在本院出生，本例患者为本院实施的第1例UTx患者。在此之前，本课题组在羊UTx的动物实验中积累了丰富的手术和免疫排斥方面的经验[5]。本例患者以卵巢静脉作为移植子宫的回流静脉，开创了特有的"西京术式"。原因是子宫的静脉回流主要靠卵巢静脉而非子宫静脉；且子宫静脉和子宫深静脉解剖位置深、不易分离，手术时间长、损伤大。而卵巢静脉的管径相对较粗，容易分离并能获得足够长的血管蒂，能够明显缩短供者的手术时间。本例UTx实施前，文献报道的供者子宫切除的手术时间均在11 h以上，而本例供者的子宫切除仅耗时6 h。其次，卵巢静脉的解剖结构相对固定，操作中对组织的损伤更小，安全性更高，从临床和伦理学角度看更符合有益于患者的原则。然而，这一术式的缺点是要切除供者的卵巢，造成供者的医源性提前绝经，术后需要HRT。而这些问题术前均与供受者及家属做好了充分沟通，详细告知了整个手术过程的风险及并发症，避免了造成术后生理和心理上的影响。作为本例的供者而言，其是尚未绝经的女性；同时作为受者的母亲，伟大的母爱使她义无反顾地自愿捐献出自己的子宫。
移植子宫的存活是为了患者能够成功妊娠做准备的。但由于免疫排斥问题，在妊娠过程中受者也不可避免地要服用免疫抑制药。而免疫抑制药对母儿的安全问题是人们关注的焦点。本例患者在整个孕期服用的免疫抑制药为他克莫司、硫唑嘌呤和甲泼尼龙这3种。美国食品药品管理局（FDA）将药物分为A、B、C、D、X 5个妊娠期安全等级。
（1）他克莫司在FDA妊娠期药物安全等级分类为C级。研究显示，他克莫司能够透过胎盘进入胎儿的血液循环，脐静脉中的浓度为母血浓度的（71±18）%[6]。本例患者分娩当日胎儿脐静脉血FK506为7.5 μg/L，为母亲的90%（母亲FK506为8.3 μg/L）。此外，文献报道，妊娠期胎儿他克莫司的暴露使早产、低出生体重儿的发生率显著增加，但暂未发现其增加畸形的风险，因此其在临床中使用较广泛[7]。本例患者在妊娠期间严格检测FK506，根据血药浓度精确地调整用药剂量，确保他克莫司的血药浓度在4~10 μg/L。患者的早产（孕33周+6）可能与孕期服用他克莫司有一定的关系。
（2）硫唑嘌呤被广泛用于器官移植术后，在FDA妊娠期药物安全等级分类为D级。在小鼠、大鼠及家兔的动物实验中，硫唑嘌呤有明确的致畸情况。在临床研究中，妊娠期使用硫唑嘌呤孕妇的子代有尿道下裂、多指症、房室间隔缺损等畸形的发生，且发生早产、低出生体重儿、小于胎龄儿的风险更高，并且对胎儿有骨髓抑制的风险，表现为出生后白细胞减少、血小板减少及贫血[8]。但也有研究表明，妊娠期使用硫唑嘌呤不会增加先天性畸形的发生率，仅会增加早产、胎儿生长受限的风险[9]。由此可见，妊娠期硫唑嘌呤的暴露是否会致畸尚存争议，临床使用中要权衡利弊。本例患者的胎儿在出生后检查未发现任何畸形，出生后3 d及3个月余的血常规结果均未出现骨髓抑制的表现。
（3）甲泼尼龙属于糖皮质激素类免疫抑制药，在FDA妊娠期药物安全等级分类为C级。糖皮质激素是最早应用于器官移植术后的免疫抑制药，在胎盘中的代谢率很高，脐血中的浓度约为母体的10%。动物实验中，妊娠小鼠应用糖皮质激素子代有腭裂畸形；人群研究显示，妊娠期暴露糖皮质激素会增加子代唇腭裂的风险；但也有研究表明，妊娠期使用糖皮质激素不会增加胎儿先天性畸形的风险[10]。可见妊娠期糖皮质激素的使用是否有致畸风险也存在争议，在临床应用中需慎重。本例患者的胎儿随访至今尚未见任何畸形的发生。
本课题组在选择免疫抑制药时参照了FDA关于器官移植后妇女妊娠期间免疫抑制药物安全性选择原则[11]及瑞典团队的用药经验[4]。由瑞典团队实施的UTx后活产的8例胎儿及本例胎儿均未发现明显的畸形，一定程度上也说明选用他克莫司胶囊+硫唑嘌呤片+甲泼尼龙片"三联"用药作为妊娠期免疫抑制用药是安全的。此外，接受肝移植或肾移植后妊娠的妇女中约有75%顺利分娩活婴[12]，其中约3%的移植后妊娠患者发现胎儿有明显的先天性畸形，而此发生率与正常妊娠妇女相似[13]。因此，大多数移植后妊娠妇女的妊娠结局是良好的。但是，目前在移植子宫中分娩的14例胎儿均为早产儿，可能与妊娠期使用这些免疫抑制药有关。
本例受者妊娠期出现了3次免疫排斥反应（分别为胚胎移植后的28、79、92 d），在添加孕激素的同时加大口服免疫抑制药的剂量才得以缓解，但未采用静脉用药。同时发现他克莫司可以通过胎盘屏障到达胎儿体内，对子代的未来有何影响，还需长期观察。
尽管UTx在手术技巧和移植免疫排斥方面取得了较丰富的经验和成果，但伦理学方面仍存在很多问题[14]。UTx属于非救命性的改善生活质量性的器官移植，术前需要充分考虑移植时机、手术风险、患者及其家属的知情选择权、受者利益和风险以及供者选择等伦理问题[15]。目前，UTx多数是活体UTx，由于自愿捐献并符合条件的捐献者很少，使UTx手术受到很多限制。2018年12月，Lancet报道了世界上首例使用已故捐献者的子宫行UTx手术成功妊娠并分娩、新生儿健康发育，使用已故捐赠者的子宫则大大增加了受者获得治疗的机会，提供了更广泛的潜在捐献人群[16]。本例供者为受者的母亲，42岁，月经正常。切除其子宫及卵巢会造成医源性绝经，术后需长期HRT，从而可能增加血栓、骨质疏松、心脑血管疾病等的风险。而供受者从完善检查到通过伦理委员会的论证耗时近1年，在此期间对供者切除子宫卵巢手术的风险、受者UTx的情况、移植术后免疫抑制药的使用、移植子宫的妊娠问题及妊娠过程中免疫抑制药对母儿安全的影响等问题反复同供受者及其家属沟通，做到了充分知情了解。由此也可见伦理论证过程的复杂性。只有在对这些伦理问题进行了全面深刻的回答后，才得到了伦理委员会的审核批准，只允许且最多孕育2个胎儿。鉴于移植的子宫并非生命支持器官，在分娩后建议行移植子宫切除术，这样可避免继续服用免疫抑制药，不仅可以实现母乳喂养，在一定程度上也可以大大减轻患者的经济负担。本例患者因考虑再生育"二孩"，所以未切除移植的子宫。而保留移植的子宫需要继续服用免疫抑制药及无法母乳喂养等问题均已在术前与患者进行了充分沟通。
国外文献报道，UTx患者成功妊娠，在妊娠期均经历了不同程度的免疫排斥反应，母亲妊娠晚期会出现妊娠并发症或合并症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期胆汁淤积综合征、胎膜早破等，胎儿会出现胎儿生长受限、低出生体重儿、早产儿等[4,17,18]。
妊娠期使用免疫抑制药会对免疫细胞的数量和活力造成影响，尤其是母胎界面子宫螺旋动脉重塑方面[19]。子宫肌层中滋养细胞的侵入和螺旋动脉的转化若发生异常，移植子宫妊娠时母亲需承担一定的风险[20]。针对UTx患者妊娠后免疫抑制药对母亲、胎儿和移植子宫的不良影响也同供受者及其家属做了详细沟通。
本课题组在处理受者妊娠过程的另一体会是，整个孕期均给予口服小剂量阿司匹林+地屈孕酮+维生素E，避免了孕期血栓及妊娠期高血压疾病的发生。2014年1项有关地屈孕酮在初产妇中使用的前瞻性队列研究表明，在妊娠16周前，给予地屈孕酮可明显降低妊娠期高血压疾病的发生率[21]。因为胎盘的形成和螺旋动脉的重塑发生在妊娠早期，于妊娠18~20周完成整个过程，而孕激素在这一过程中发挥着重要作用[22]。"使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案"[23]中建议，早期使用地屈孕酮并维持至妊娠37周可能获得预防子痫前期的最佳效果。子痫前期的发生可能与机体过氧化作用相关。维生素E具有抗氧化作用，可抑制氧化应激反应而保护血管内皮细胞，降低血液高凝状态，改善组织灌注，从而预防子痫前期的发生或减轻其严重程度[24,25]。
总而言之，UTx属于非救命性的改善生活质量性的器官移植，术前需要充分考虑供受者的筛查指征、移植时机、手术风险、患者及其家属的知情选择权、受者利益和风险以及供者选择等伦理问题。这些问题都还需要更多的临床病例的积累以进行更深入的研究，以期给子宫因素不孕患者带来更大的获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
