染色体异常可导致性腺发育异常、卵巢功能减退、精子生成障碍等，进而导致不孕症的发生。据统计，不孕症患者的染色体异常发生率是普通人群的2~3倍，女性不孕症患者的染色体异常发生率低于男性^［4］。染色体异常包括染色体数目和结构异常。染色体数目异常是不孕症患者的主要畸变类型，常见于女性特纳综合征（Turner syndrome）、男性克氏综合征（Klinefelter syndrome），其他类型的性发育异常疾病（disorder of sex development， DSD）及早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI）等也会导致不孕症。

1. 特纳综合征：特纳综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，是常见的染色体异常疾病之一，发病率为1/4 000~1/2 000活产女婴^［5］。特纳综合征的染色体特征为全部或部分体细胞中1条X染色体完全或部分缺失，或X染色体结构异常。其中40%~50%为45，X单体型；15%~25%为45，X/46，XX嵌合型；3%为X三体嵌合型，如45，X/47， XXX；10%为X染色体结构畸变，以X染色体长臂等臂Xi（Xq）最为常见；还有10%~12%含不同比例的Y染色体物质，如45，X/46，XY^［5］。特纳综合征患者由于完全或部分缺失X染色体单体，故常伴有先天性卵巢不发育或发育不全，典型临床表现为身材矮小、性腺发育不良、具有特殊的躯体特征（如颈蹼、盾状胸、肘外翻）等^［6］。特纳综合征患者自然妊娠率仅为5%~7%，其自然流产率为22.8%~30.8%，且嵌合核型携带者的生殖功能相对较好^［7］。

2. 克氏综合征：克氏综合征即先天性睾丸发育不全综合征，是男性不育症中最常见的遗传性疾病，主要表现为无精子症（>90%）或严重少精子症^［8］。克氏综合征在普通人群中的发病率为1/600，而在非梗阻性无精子症（non-obstructive azoospermia）中高达10%~12%，严重少精子症中为0.5%~1.0%^{［8, 9］}。克氏综合征患者中最常见的核型是47，XXY，占80%~90%；嵌合型约占10%，包括46，XY/47，XXY、45，X/46，XY/47，XXY、46，XX/47，XXY等；其余还可见48，XXXY、48，XXYY、49，XXXXY等^［8］。克氏综合征患者可能由于性激素失衡、支持细胞功能障碍、精原干细胞凋亡等导致精子生成障碍而不育^{［8, 9］}。

3. 其他类型的DSD：DSD是指由于染色体、性腺和表型性别发育异常或不匹配导致的一组先天性疾病，包括一系列的先天性代谢异常和畸形，主要表现为外生殖器的发育异常^［10］。DSD在新生儿中的发病率为5/1 000，其中73%是伴有尿道下裂的男婴^［11］。根据2006年芝加哥会议共识，DSD按照染色体核型可分为：（1）染色体异常型：染色体异常型DSD主要与性染色体异常有关，常见于特纳综合征、克氏综合征、混合性腺发育不良等；（2）46，XY型：46，XY型DSD的病因和表型最为复杂，主要表现为性腺（睾丸）发育异常、雄激素合成或作用异常，其中雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome， AIS）是46，XY型DSD最常见的病因；（3）46，XX型：46，XX型DSD主要与性腺（卵巢）发育异常、雄激素过多等因素有关，其中先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia， CAH）是导致新生儿阶段外阴性别模糊最常见的原因^［10］。大部分DSD患者性腺功能低下且不孕，如特纳综合征患者的自然妊娠率仅为5%~7%；AIS患者无生育能力；CAH患者的生育潜力主要受疾病严重程度的影响，以失盐型CAH患者的不孕问题最严重，妊娠率为0~10%，而单纯男性化型患者的妊娠率可达到50%^［5，12］。

4. POI：POI是1种病因高度异质的生殖内分泌疾病，是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25 U/L）、雌激素水平波动性下降，发病率约为1%^{［13, 14］}。遗传因素是POI发病的重要原因之一，占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因突变^［14］。10%~13%的POI患者携带染色体数目或结构异常，其中X染色体异常率高达94%，常见于45，X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位等异常核型；还有约2%的POI患者与常染色体重排相关^［14］。POI患者由于卵巢功能衰退导致严重排卵障碍，生育力明显下降或丧失。因间歇性排卵，仍然有5%~10%自然妊娠的可能^［14］。

CNV是指与参照基因组相比，≥1 kb的基因组大片段拷贝数的重复或缺失，具有覆盖范围广、可遗传、相对稳定和高度异质性等特点^［8］。作为基因组结构变异的重要组成部分，CNV可通过改变剂量敏感基因的拷贝数、破坏基因编码序列、暴露隐性致病基因等引发疾病表型^［8］。近年来，随着染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis，CMA）、二代测序（next generation sequencing， NGS）等高通量检测技术的发展应用，CNV在卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），男性无精子症、严重少精子症，DSD等不孕症相关疾病发生发展中的作用日益受到关注^{［8, 9，11，15］}。

POF是POI的终末阶段，据报道，FMN2、SGOL2、TBP、SCARB1、BNC1、ARFGAP3等基因参与减数分裂、卵泡发育及卵母细胞成熟过程，这些基因的微重复或微缺失与POF的发生相关^［15］。多数研究显示，X-连锁CNV、Y-连锁CNV及罕见的常染色体微缺失增加男性不育症的发病风险^{［8, 9］}；例如，X-连锁拷贝数缺失CNV67可能通过干扰睾丸特异性表达MAGEA9基因而影响精子生成^［8］。高通量检测技术增加了DSD患者的遗传异常检出率，约1/5的患者携带CNV^［11］。这些CNV涉及性别发育的关键调控基因，通过干扰基因表达引发剂量效应，如FGF9、SOX3、SOX9基因微重复与46，XX型DSD相关；DAX1、WNT4基因微重复以及ATRX、DMRT1、EMX2、WT1基因微缺失与46，XY型DSD相关^［11］。CNV片段所涉及的基因成为研究疾病遗传易感性的重要候选因素，但其具体调控机制还有待研究。

Y染色体微缺失是无精子症或严重少精子症的重要病因，是导致男性不育症的第2位遗传因素，其发生率仅次于克氏综合征，在非梗阻性无精子症、严重少精子症患者中的发生率分别为10%~15%、5%~10%^［9］。Y染色体微缺失即Y染色体长臂上与精子发生密切相关的无精子因子（azoospermia factors， AZF）区域缺失，以AZFc区缺失最常见，占60%~70%；Y染色体微缺失临床表型多样化，可导致从无精子症到精子计数正常但形态异常的可变表型^［9］。

近年来，越来越多的基因被证实参与性别决定、性腺发育、激素合成、卵母细胞成熟、受精及早期胚胎发育等生物学过程，基因突变与遗传因素不孕症的发生发展密切相关。

1. 女性不孕症相关的基因突变：随着测序技术的迅速发展，越来越多的与卵巢储备减退、卵母细胞成熟障碍、受精障碍及早期胚胎发育停滞相关的基因突变被发现。

基因突变是导致POI的重要遗传因素之一，目前已知的致病基因主要包括：（1）非综合征型POI的相关致病基因：主要涉及生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1基因等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9基因等）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3基因等）。不同人群中POI致病基因及其突变频率存在显著差异，中国POI患者的致病基因突变频率一般<2%，临床诊断的价值有限。（2）综合征型POI的相关致病基因：主要为以卵巢功能减退为临床特征之一的遗传性综合征，如FMR1基因突变导致的脆性X综合征（fragile X syndrome），FOXL2基因突变导致的小睑裂综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome），HSD17B4、HARS2、CLPP、LARS2、TWNK、ERAL基因突变导致的佩罗综合征（Perrault syndrome），GALT基因突变导致的半乳糖血症等^{［14，16］}。

女性生殖依赖于对卵母细胞成熟、受精及早期胚胎发育的精准调控，这些事件中发生的任何异常情况将会引起原发性不孕症。PATL2、TUBB8、TRIP13、PANX1、ZP1~3、PADI6、NLRP2、TLE6、NLRP5等多个基因的突变已被证实是卵母细胞成熟障碍、受精障碍或早期胚胎发育停滞的致病原因^［17］。拓扑异构酶Ⅱ同源相关蛋白2（PATL2）是重要的母源调节因子，通过调节RNA结合蛋白表达、干扰卵母细胞成熟过程中的RNA积累影响卵母细胞成熟和早期胚胎发育，其基因突变可导致卵母细胞生殖泡期（germinal vesicle，GV）阻滞。微管蛋白β8（TUBB8）基因仅表达于卵母细胞和早期胚胎，参与调控纺锤体微管形成及组装，从而维持卵母细胞的减数分裂，其基因突变与约30%的卵母细胞减数分裂Ⅰ（meiosis Ⅰ，MⅠ）期阻滞相关。甲状腺激素受体作用因子13（TRIP13）基因突变也被证实与MⅠ期阻滞相关。泛连接蛋白1（PANX1）基因突变可导致卵母细胞死亡。透明带基因（ZP1、ZP2、ZP3）调节透明带的形成及成熟，其基因异常可引起卵母细胞异常或受精异常。PADI6、NLRP2、TLE6、NLRP5基因突变已经被揭示与早期胚胎发育停滞相关。

此外，越来越多的研究显示，基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）可能与女性不孕症相关疾病的遗传易感性相关，如多囊卵巢综合征、POI、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等^［18］。

2. 男性不育症相关的基因突变：先天性输精管缺如（congenital absence of vas deferens，CAVD）、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH）、AIS、纤毛不动综合征（immotile cilia syndrome）、圆头精子症等男性不育症相关的遗传性疾病均与基因突变有关^{［8, 9］}。例如，CAVD是男性不育症及梗阻性无精子症的重要原因之一，其中68%~80%的先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD）由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致；2%的CBAVD由ADGRG2基因突变引起；46%~67%的先天性单侧输精管缺如（congenital unilateral absence of vas deferens，CUAVD）可由CFTR基因突变解释^［19］。

3. DSD相关的基因突变：基因突变也是导致DSD的最重要原因，已有30%~50%的DSD患儿能得到准确的基因学诊断^［10］。现已知，有64个致病基因和967个候选基因可用于DSD的诊断，检出率较高的突变基因涉及性激素合成及作用（如CYP21A2、SRD5A2、HSD17B3、HSD3B2基因）、性腺发育（如NR5A1、DHH、MAP3K1、SOX9、SRY、WT1基因）等^{［10, 11］}。

遗传咨询是遗传因素不孕症诊治的重要环节，包括检测前的遗传咨询、检测后的遗传咨询（针对检测结果的遗传咨询和随访中的遗传咨询）^［20］。对于有不良孕产史，有遗传性疾病家族史，男性严重少、弱、畸形精子症或无精子症，原因不明的卵巢储备下降，卵母细胞成熟障碍、受精障碍或反复胚胎质量差等怀疑遗传异常的不孕症患者，应充分重视检测前的遗传咨询^［21］。检测前的遗传咨询非常重要，在除外明确的非遗传致病因素的基础上，根据就诊夫妇的特殊病史、体格检查、辅助检查（包括已有的遗传检测结果）等结果进行综合评价，合理选择适宜的检测标本及检测方法；并告知遗传检测的目的及意义，检测方法、周期及局限性，预期的结果及可能的风险等，使不孕症患者及其家属在充分知情的前提下进行自主选择。

遗传检测的应用价值在于为怀疑遗传因素不孕症的患者提供临床诊断的遗传学证据，对于指导临床诊疗、提高ART的疗效和安全性、减少出生缺陷等具有重要意义。目前，遗传检测不作为不孕症的常规检查，但对于疑似遗传性疾病的患者应进行遗传学筛查，以排除遗传缺陷。

1. 染色体核型分析：外周血染色体G显带核型分析是目前应用最广泛的细胞遗传学检测方法，在遗传性疾病的病因筛查中发挥着关键作用。对于POI、无精子症、严重少精子症、DSD等疑似染色体异常的不孕症患者，应进行染色体核型分析^{［1，6，10，14，22］}。当临床高度疑诊染色体疾病而外周血染色体核型分析结果正常时，如特纳综合征，需行机体其他组织的染色体核型分析，或考虑行CNV检测；当高度怀疑嵌合型核型时，则需计数至少50个间期和更多的分裂中期细胞，或考虑行荧光原位杂交分析以辅助诊断^［6］。

2. CNV检测：怀疑以CNV为主要遗传特征的遗传性疾病，可考虑行CNV检测。目前常用的CNV检测方法主要是CMA和NGS技术。其中，CMA技术常用的检测平台包括微阵列比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization， aCGH）、单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism-based array， SNP array）等。CMA技术不仅能有效检测染色体数目异常及非平衡性结构异常，还能检测染色体亚显微结构的微重复或微缺失，成为原因不明的智力落后或发育迟缓、非已知综合征的多发畸形等疾病的一线检测手段^{［23, 24］}。而基于NGS技术的基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）技术具有检测范围广、高通量、操作简便、兼容性好、所需DNA样本量低等优势，临床应用前景广阔^［25］。但对于怀疑以单基因和（或）多基因突变为特征的遗传性疾病，CNV检测不作为首选检测方法^［24］。

3. Y染色体微缺失检测：除染色体核型分析，无精子症、严重少精子症的男性不育症患者需行Y染色体微缺失检测以明确分类^［22］。因AZF区域微缺失可垂直遗传，对于有相关家族史者，建议行Y染色体微缺失筛查；对于原因不明的男性不育症患者可选择性进行检测^［22］。目前，Y染色体微缺失检测主要针对AZF区域，常用的检测方法包括荧光定量PCR技术、多重PCR-电泳法等^［22］。

4. 基因突变检测：对于临床表型典型、疾病候选基因单一或致病基因突变位点明确的患者，可行Sanger测序以明确诊断；对致病基因不明确的遗传性疾病，可权衡选择基因组合（panel）、全外显子组测序（whole exome sequencing， WES）、全基因组测序（whole genome sequencing， WGS）等高通量测序技术进行检测^{［20，26］}。若检测结果显示患者携带隐性致病或疑似致病基因突变，其配偶有必要进行相关的基因检测以利于生育指导。此外，孕前扩展性携带者筛查（expanded carrier screening， ECS）的临床应用在逐步推广，旨在减少隐性遗传性疾病导致的出生缺陷，但尚存在法律、伦理、管理、技术等问题^［27］。

对于遗传病因诊断明确的不孕症患者，根据患者的特殊病史、体格检查、辅助检查结果系统评估其生育风险，并根据家系分析、遗传检测结果及疾病的一般遗传规律评估其子代的遗传风险，告知现阶段可能的医学干预措施及其利弊，包括胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）、配子捐赠、产前诊断、生育力保存等，使不孕症患者及其家属在充分知情的前提下自愿选择生育干预措施^［28］。对于携带临床意义不明确的变异的患者，遗传咨询应持慎重态度，充分告知这些变异不能作为PGT或产前诊断的直接依据。

ART和遗传学诊断技术的发展，为遗传因素不孕症患者提供了人工授精（artificial insemination）、体外受精或卵母细胞胞质内单精子注射法-胚胎移植（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer， IVF/ICSI-ET）、PGT、配子捐赠等多种治疗选择。尤其是PGT技术的快速发展，为染色体异常、单基因遗传性疾病等不孕症患者提供了解决生育问题的可选途径。PGT旨在阻断遗传缺陷的垂直传递，改善遗传因素不孕症患者的妊娠结局，减少出生缺陷，包括胚胎植入前遗传学非整倍体筛查（preimplantation genetic testing for aneuploidy，PGT-A）、胚胎植入前遗传学单基因病检测（preimplantation genetic testing for monogenic disorder，PGT-M）及胚胎植入前遗传学染色体结构变异检测（preimplantation genetic testing for chromosomal structural rearrangements，PGT-SR）。对于不接受PGT治疗的患者，建议通过产前诊断减少生育风险。对于丧失产生配子能力、严重遗传性疾病患者，或经多周期PGT辅助生殖治疗仍未获得可移植胚胎的患者，配子捐赠成为其解决生育问题的可选途径。

女性不孕症患者在选择ART个体化治疗策略前，应全面系统评估，对于合并多种躯体异常的患者，建议慎重考虑妊娠^［5］。对于染色体异常、卵巢储备功能尚未衰竭的患者，如嵌合型特纳综合征、X染色体-常染色体易位等，其子代染色体异常的风险较高，建议行PGT-A、PGT-SR或产前诊断；如超雌综合征（47，XXX），子代性染色体异常的概率较低，不建议行PGT-A^［7，28］。对于单基因遗传性疾病的患者，如脆性X综合征，建议行PGT-M或产前诊断^［29］。对于丧失产生卵母细胞能力、严重遗传性疾病患者，供卵ICSI为其解决生育问题提供了可选途径^［30］。

男性不育症患者应根据遗传风险、治疗疗效及成本、是否合并女性因素等综合评估，选择适宜的个体化治疗策略。对于性染色体数目异常的患者，如克氏综合征（47，XXY），其子代染色体异常的风险增加，可行睾丸取精（testicular sperm extraction）或显微睾丸取精（micro-testicular sperm extraction）+ICSI，或酌情考虑是否行PGT-A；而超雄综合征（47，XYY）患者，大多数的精液指标正常且可育，其子代性染色体异常的概率较低，不建议行PGT-A^［28］。对于Y染色体微缺失，AZFa或AZFb区域完全缺失的无精子症患者建议直接行供精人工授精（artificial insemination by donor， AID）或供精IVF；对于AZFc区域缺失的无精子症患者可行睾丸取精或显微睾丸取精+ICSI，对于AZFc区域缺失的严重少精子症患者可直接行ICSI，建议可考虑行PGT-A以阻断遗传缺陷的垂直传递^{［22，31］}。对于携带隐性致病基因突变的患者，如CFTR基因（针对CAVD）、AR基因（针对AIS）突变，若仅男性患者携带基因突变，可行ICSI；若夫妇双方均携带该位点的突变，建议行PGT-M或接受供精治疗；对于不接受PGT-M及供精者，强烈建议通过产前诊断行基因检测，避免纯合子患儿的出生^{［32, 33］}。

生育力保存主要针对因某些疾病或治疗损伤卵巢功能或精液质量的患者，包括女性患者的胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻、未成熟卵母细胞体外成熟技术、卵巢组织冻存移植，男性患者的精液冷冻保存、睾丸组织冷冻保存等^{［34, 35］}。女性生育力保存较为复杂，除胚胎冷冻是已婚女性首选的生育力保存方法外，其他方法尚存在法律、伦理、技术、安全性等问题^［14］。建议在政策和相关措施允许的情况下，根据女性患者的意愿、年龄及婚姻情况等，选择适宜的生育力保存方法。目前，临床常用的男性生育力保存方法是精液冷冻保存，适用于青春期后的克氏综合征、AZFc区域缺失等患者；青春期前患者可考虑行睾丸组织冷冻保存，但尚存在技术、安全性、有效性等问题^［35］。

遗传因素不孕症的病因涉及染色体异常、CNV、Y染色体微缺失、基因突变等多个层面，临床表型复杂多变，其诊治常常涉及多学科。在遗传因素不孕症的诊治过程中，应遵循法律规范和医学伦理先行的原则，重视遗传咨询的必要性，谨慎对待新技术，使患者在充分知情的前提下做出符合其意愿的生殖选择。