近年来，我国眼免疫学领域研究发展迅猛，在基础及临床研究方面均取得了显著的成绩。在基础研究方面，葡萄膜炎的免疫学及遗传学发病机制研究、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）治疗的转化医学研究等均取得了突破性成果，大批原创性学术论文发表于Nature Genetics等国际学术期刊。在临床研究方面，我国学者充分利用新的诊疗设备和手段，在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）/获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）眼部病变、Vogt-小柳-原田（Vogt Koyanagi Harada，VKH）综合征诊断或分期、疗效及预后评价等方面取得了一批原创性学术成果，大大提升了我国葡萄膜炎的临床诊疗水平，这些研究成果为进一步制定适合我国国情的葡萄膜炎规范化诊疗方案奠定了基础。我们对近5年（2009至2014年）我国大陆地区眼免疫学领域研究人员发表的论文进行文献检索，由中华医学会眼科学分会眼免疫学组专家进行评价及推荐，推选出了我国眼免疫学领域近5年（2009至2014年）十大研究进展。

此研究的完成单位为重庆医科大学附属第一医院眼科。完成人：杨培增等。

Behcet病和VKH综合征是我国最常见和最重要的致盲葡萄膜炎类型。该团队围绕这两类疾病的免疫学发病机制进行了深入研究。研究证实了IL-23/IL-17通路在葡萄膜炎发生发展中的重要作用，阐明了IL-23/IL-17通路的靶细胞、作用及其作用机制，发现了人体内存在着调节IL-23/IL-17通路的庞大网络系统。鉴定出对IL-23/IL-17通路有促进作用的4种分子（IL-7、IL-21、IL-22及骨桥蛋白）、2条信号通路（Toll样受体通路和Notch信号通路）和有抑制作用的7种分子（VitD3、IL-25、IL-27、IL-37、MiR-155、MiR-146a及芳香烃受体）。同时发现干扰素、环孢素、黄连素等药物可通过抑制IL-23/IL-17通路对葡萄膜炎发挥治疗作用。此外，还发现以干扰素α、IL-4和IL-27为靶点的基因治疗，可显著抑制实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）的发生及严重程度，为顽固性葡萄膜炎治疗提供了新的思路和策略。上述研究在Investigative Ophthalmology & Visual Science、Arthritis Research & Therapy及Rheumatology等杂志发表论文35篇。

此研究的完成单位为重庆医科大学附属第一医院眼科。完成人：杨培增等。

该团队联合北京协和医院眼科等多家单位，建立起国际上最大的葡萄膜炎患者样本库，并在此基础上采用候选基因及全基因组关联研究，深入探讨了我国常见葡萄膜炎类型的遗传学发病机制。有关Behcet病的研究鉴定出STAT3、UBAC2、STAT4、CD40、JAK1、DHCR7、Toll样受体2、TRAF5、miRNA-196a2、C4等10个Behcet病致病基因，鉴定出TGFRB3、PDGFRL、MIF、CCR1/CCR3、TNFAIP3、miR-146a、TRAF3IP2、MCP-1等8个Behcet病保护基因。

该团队还与四川省人民医院眼科（杨正林）、香港中文大学（彭智培）、北京协和医院眼科（张美芬）、宁夏医科大学附属医院眼科（庄文娟）、河北省眼科医院（张铭连）等合作，完成了有关VKH综合征的全基因组关联研究，发现IL23R-C1orf141, ADO-ZNF365-EGR2, HLA-DRB1/DQA1等区域的基因多态与VKH综合征的遗传易感性显著相关，证实了多个易感基因在人类眼组织中均有表达。在IL23R基因启动子区域内，rs117633859风险G等位基因显示出低转录活性，这与人类外周血单个核细胞中IL23R mRNA表达减少有关。此外，该团队还采用候选基因等研究方法，证实了TNFAIP3、FGFR10P、OPN、PTPN22、TRAF5能显著增加国人VKH综合征的易感性；JAK1 rs310230 G等位基因、MIF rs755662基因型频率在VKH综合征患者中显著降低。

上述研究在Nature genetics、Annals of The Rheumatic Diseases、Arthritis and Rheumatism、Ophthalmology及Human Mutation等杂志发表论文50篇。有关VKH综合征的全基因组关联研究论文发表于Nature Genetics，该原创性学术成果标志着我国在葡萄膜炎研究领域已跻身世界领先行列。

此研究的完成单位为首都医科大学附属北京朝阳医院眼科。完成人：卢弘等。

研究发现在内毒素诱导的急性前葡萄膜炎动物模型中，虹膜与睫状体内的巨噬细胞大量活化，形态发生明显改变，且巨噬细胞表面Toll样受体4的表达显著上调，提示Toll样受体4可能在葡萄膜炎的发生发展中发挥重要作用。通过对野生型C3H/HeN小鼠和C3H/HeJ（Toll样受体4基因缺陷）小鼠诱导急性前葡萄膜炎模型，并对前房水进行微球流式技术分析，发现促炎症因子肿瘤坏死因子α于炎症反应的早期分泌达到峰值，而抗炎症因子IL-10在炎症反应的高峰期分泌达到峰值，与人类急性前葡萄膜炎的发生发展过程相符，由此探究了Toll样受体4在葡萄膜炎发病的跨膜信号转导通路中的分子机制，进一步认识了前葡萄膜炎的发病机制，为葡萄膜炎的治疗提供了新的方向和干预途径。

在此基础上，该团队将大黄多糖、红芪多糖用于HLA-B27（+）转基因急性前葡萄膜炎动物模型、RAW264.7炎症细胞模型及临床试验，为防治急性前葡萄膜炎药物的开发奠定理论和临床基础。该团队还采用人类全基因组表达谱芯片技术，寻找可能的致病候选基因，为基因治疗奠定理论基础。主要代表性文章发表在2009年、2010年和2011年Molecular Vision，2010年Mediators of Inflammation，2012年International Journal of Molecular Sciences，2013年Biomed Research International和《中华眼科杂志》，2013年和2014年International Immunopharmacology。

此研究的完成单位为山东大学齐鲁医院眼科。完成人：吴欣怡等。

真菌性角膜炎是发展中国家常见的致盲性眼病。天然免疫是角膜抗真菌感染的第一道防线，其功能有赖于模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）对病原相关分子模式及细胞质受体的快速识别。该团队利用永生化的人角膜上皮细胞系和人角膜基质细胞系，分别建立了大鼠和小鼠烟曲霉菌性角膜炎的细胞和动物模型，使用不同PRRs的配体和（或）烟曲霉菌(菌丝、孢子或上清抗原)等作为刺激物，观察各种PRRs及下游通路的激活情况，并研究其抵抗真菌感染的机制。首次发现人角膜上皮细胞和基质细胞可通过Toll样受体2和Toll样受体4介导对烟曲霉菌进行识别，激活NF-κB信号通路，诱导细胞因子表达；细胞质受体1和2亦参与烟曲霉菌引起的细胞因子分泌；两者共同作用可清除真菌。主要代表性文章发表在2008、2010及2012年的Immunology and Cell Biology，2014年的Experimental Eye Research和2015年的Molecular Immunology。

在天然免疫反应抗真菌性角膜感染的过程中，过度的炎症反应会成为一把"双刃剑"，既清除和杀灭真菌，同时也可能破坏角膜组织的结构和功能。该团队率先经过研究证实通过诱导角膜细胞再编程，可调控角膜对烟曲霉菌刺激的炎症反应，既清除真菌又减轻组织的损伤；同时首次验证了细胞再编程在调控真菌感染天然免疫反应中的作用，拓宽了天然免疫反应在抗角膜真菌感染中的理论；并在分子水平揭示了NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和β干扰素Toll样受体结构域衔接蛋白信号通路在角膜细胞再编程及功能重塑中的重要作用。主要代表性文章发表在2013年的Investigative Ophthalmology & Visual Science和Innate Immunity。

此研究的完成单位为天津医科大学眼科医院。完成人：张晓敏等。

MSCs具有免疫抑制、促进创伤愈合和营养神经等功能，是目前最具有临床应用价值的细胞之一。本研究率先就MSCs对眼部免疫性疾病的治疗作用、相关机制以及应用模式进行了系统研究。发现自体和同种异体来源的MSCs均可有效防止大鼠单发和复发EAU的发生发展，人脐带来源MSCs可有效治疗T细胞过继转移诱发的小鼠慢性葡萄膜炎。对于大鼠复发EAU，单疗程MSCs输注可有效抑制疾病复发，并保护视网膜，在急性期的治疗效果与地塞米松相当，长期疗效优于地塞米松。进一步研究结果显示，MSCs可同时抑制Th1和Th17两种致病性T细胞介导的免疫应答反应，抑制抗原递呈细胞功能，抑制免疫系统细胞的成熟和活化，并上调Treg细胞。该研究还将MSCs用于治疗角膜移植术后的免疫排斥反应，发现术后输注MSCs可以有效抑制免疫排斥反应，延长异体角膜植片的存活时间。进一步研究显示MSCs能够以浓度依赖方式抑制效应T细胞增殖，调节Th1/Th2细胞平衡和上调Treg。为了进一步解释MSCs治疗眼部免疫性疾病的机制，该团队还研究了MSCs对眼部前房相关免疫偏离（anterior chamber-associated immune deviation，ACAID）的影响，发现给ACAID动物模型输注MSCs，有助于ACAID的形成和维持，从而可减轻机体针对抗原产生的免疫反应对眼球的破坏，从另一角度解释了MSCs调节眼部免疫反应的机制。上述研究结果为MSCs治疗自身免疫性葡萄膜炎等免疫性疾病提供了理论依据和技术平台。主要代表性文章发表在2009年Stem Cell Reviewsand Reports、2011年和2014年Investigative Ophthalmology & Visual science、2012年Experimental Eye Research、2013年Clinical And Experimental Immunology和International Immunopharmacology。

此研究的完成单位为重庆医科大学附属第一医院眼科和第三军医大学附属大坪医院眼科。完成人：杨培增、孙敏等。

免疫抑制因子具有抑制炎症反应发生和发展的作用，其表达与功能的变化与葡萄膜炎的进程密切相关。该团队利用葡萄膜炎的动物模型，详细阐述了抑制因子调节性T细胞在葡萄膜炎发生中的作用及其机制：（1）调节性T细胞的表达以及频率随着疾病的发展而逐渐增高，在疾病达到高峰期时表达水平最高。（2）调节性T细胞的抑制炎症反应功能也与疾病的发展密切相关，在炎症反应达到高峰期时，调节性T细胞抑制炎症反应的能力最强。该团队既往的研究显示VKH综合征患者体内调节性T细胞的频率下调且功能减弱，这与动物模型研究的结论完全相反。据此推断患者机体内免疫环境紊乱，其调节性T细胞的功能下调可能是导致疾病发生的一个重要原因。而在葡萄膜炎的动物模型中，动物机体的免疫环境是正常的，人为诱导出葡萄膜炎模型，可能启动了免疫保护机制，从而导致调节性T细胞表达上调且功能增强以抑制炎症反应的发展，促进机体恢复。由此证实调节性T细胞具有重要的抑制炎症反应的作用，这为葡萄膜炎的临床治疗提供了新的思路。（3）干扰素β可以通过抑制Th1及Th17细胞通路发挥抑制炎症反应的作用。主要代表性文章发表在2010年Investigative Ophthalmology & Visual Science、Ocular Immunology And Inflammation及2011年PLoS One。

此研究的完成单位为中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院眼科。完成人：叶俊杰等。

该团队自2001年在我国率先开展了HIV/AIDS眼部病变的相关基础与临床研究，是我国针对HIV感染者和AIDS患者眼部病变样本量最多、观察时间最长的一组系统性研究。该研究结合我国国情，深入探索适合我国的规范化诊断治疗模式，由此提高了以眼部为首发症状的AIDS患者的早期诊断水平。同时，该团队探索性地为AIDS患者眼部并发症施行手术，挽救了患者的视力，开创了我国AIDS患者眼部并发症治疗的先河。该研究团队还开展了相关基础研究，分析了HIV/AIDS患者泪膜功能的变化，结果显示AIDS患者泪膜功能明显低于健康人。首次在我国经高效抗逆转录病毒治疗有效的AIDS患者的泪液中发现了HIV病毒，该项发现被评为2011年中国十大医学新闻。该研究结果提示即使经系统抗HIV治疗后患者血浆中HIV病毒检测呈阴性，泪液中依然有HIV存在，抗HIV治疗不能中断，亦为临床上防止HIV播散，采取特殊的消毒与预防措施提供了依据。该团队还通过国内外学术会议、讲课及会诊的方式，将研究成果推广，帮助和指导国内医院制定相关诊疗及研究计划，使全国眼科医师提高了对HIV/AIDS眼部并发症的认识，具有重大的社会意义、公益性及国际影响，因此该团队研究论文于2014年荣获全国眼科学术大会优秀论文奖。代表性文章发表于2011年Chinese Medical Journal、2011年Aids以及2011、2013和2014年《中华眼科杂志》。

此项目的完成单位为上海交通大学医学院附属新华医院眼科。完成人：李旌等。

炎症反应是引起眼内很多疾病的因素，由于眼血屏障的存在，外周血往往无法准确反映眼内炎症反应的进展。为了更好地诊断并检测眼内炎症反应及其程度，该团队在2009年提出通过定量分析房水中各类生物化学指标，如生长因子、细胞因子含量等，了解眼内炎症反应发生的机制，并帮助临床制定合理的治疗措施。该团队通过优化人房水样本的采集和定量检测手段，总结及分析了数百例不同类型葡萄膜炎患者的房水样本，并尝试依据房水中各类生物化学因子的浓度，对临床表现相似的前葡萄膜炎进行分类。研究结果表明：（1）临床采集房水是安全可行的，采集的房水在适宜的保存条件下，其生物化学因子可以至少在9个月内维持稳定。（2）临床表现相似的前葡萄膜炎患者房水中炎症反应因子的图谱不同，提示其发病机制不同，对炎症反应因子图谱进行定量分析，可协助诊断某些临床表现为特发性前葡萄膜炎的疾病。（3）房水中生物化学因子的变化也可反映眼底疾病的变化。上述研究表明房水中生物化学因子的定量分析，将极大利于各类眼病的治疗和预后分析。主要代表性文章发表于2012年的Molecular Vision、PLoS One。

此研究的完成单位为北京大学人民医院眼科。完成人：陶勇等。

葡萄膜炎的临床诊断困难，其中一个重要原因就是缺乏必要的实验室检查手段。鉴于此，该团队于2011年创建了眼科免疫学实验室，在不断实践和摸索中，逐步完善了眼内液相关病原学和免疫学指标的实验室检测项目，并向国内的眼科同行开放，进行代测服务。开放眼免疫学检测平台，对于提高国内眼科疾病，尤其葡萄膜炎等免疫性疾病的诊治水平，具有积极的推动作用和实际意义：（1）提高感染性疾病诊断的正确率，如眼弓蛔虫病、巨细胞病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死等感染性疾病，临床确诊需要进行眼内液的病原学检测，而目前大部分医院尚无法开展此项检查。（2）监控治疗效果，在治疗过程中，监控疾病病原的消退情况以及IL-8（与眼内炎症反应程度呈正向相关）的表达水平，可以指导用药或改变用药剂量。（3）鉴别伪装综合征，提供IL-10或IL-6的检测服务，有助于区别B细胞来源的淋巴瘤和其他类型的慢性葡萄膜炎（准确率可达到94%）。（4）快速判断眼内炎的致病原，眼免疫学实验室开发了采用核酸杂交技术快速检测19种病原体的基因芯片技术，可在1 h内进行常见眼内炎致病原的筛查。该团队在开展临床检测的同时，尤为注重临床检验数据的收集、整理及总结，主要代表性文章发表在2012年Acta Ophthalmologica和Ophthalmology、2013年Graefes Archive for Clinical & Experimental Ophthalmology、2014年Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics。

此研究完成单位为中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院眼科。完成人：赵潺等。

VKH综合征是国人最常见的葡萄膜炎类型之一，其发病机制尚不完全明确。探讨与VKH综合征的预后和治疗反应相关的早期危险因素具有重要的临床意义，能够指导临床医师在患者就诊初期选择适当的个体化治疗方案和强度，尽早实现有效控制眼部炎症反应的同时，避免药物的毒副作用。近年来出现的谱域OCT技术实现了对高分辨率视网膜脉络膜断层图像的高速采集，为葡萄膜炎病理生理学的动态研究提供了全新的影像学检查手段。该团队首次采用谱域OCT的三维重建技术，证实了由FFA和ICGA检查间接推测出的VKH综合征急性葡萄膜炎期脉络膜皱褶的存在，并发现脉络膜皱褶与VKH综合征患者的视功能预后以及对于糖皮质激素治疗的敏感性呈负相关。首次报道了视网膜下纤维化始于VKH综合征的急性葡萄膜炎期，并由视网膜下渗出直接演变而来，可随病程进展移行和色素增殖，位于黄斑区则显著影响视力。首次报道VKH综合征急性葡萄膜炎期的视网膜内囊腔可出现在外层视网膜多个细胞层次之间，有时在FFA检查图像上表现为一种特征性的荧光素积存，即面包圈样染料积存。根据FFA表现推测视网膜囊腔的形成是由视网膜内血管渗漏所致，而非来自脉络膜渗漏，其成因可能是来自脉络膜和RPE的炎症反应因子"溢出"至视网膜，引起视网膜血管扩张所致。主要代表性文章发表在2009年OcularImmunology and Inflammation及2012年《中国医学科学杂志》。

经过眼免疫学研究人员长期不懈的努力，我国已在葡萄膜炎的基础和临床研究方面取得了显著的成绩，其中有关葡萄膜炎的免疫学及遗传学发生机制的研究，已达到国际先进水平。在未来，我们还将进一步健全我国葡萄膜炎的诊疗规范，以临床为导向开展转化医学研究，进一步增强我国眼免疫学领域研究在国际的话语权，将我国眼免疫学研究推至国际领先行列。