Stickler综合征是一种罕见的遗传性胶原结缔组织病，主要以眼部、口面部、关节及听力的损伤为特征性病变。本例患者女性，21岁，自幼高度近视眼、听力差，经基因测序检出COL2A1（NM_001844）基因c.C1693T，p.R565C杂合错义突变，家系共分离发现先证者父亲杂合携带相同突变，综合临床表现诊断为Stickler综合征。（中华眼科杂志，2019，55：616-618）
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Stickler综合征是1960年由Stickler等首先报道的一种罕见遗传性胶原结缔组织病，发病率1∶7 500~1∶9 000[1]，主要以眼部、口面部、关节及听力的损伤为特征性病变；尤以眼部病变最突出，多表现为进行性近视、白内障、玻璃体变性和难治性视网膜脱离等。玻璃体形成异常及其凝胶结构异常是Stickler综合征特异性体征，亦是诊断的必要条件之一[2]。根据分子遗传学特点及玻璃体表型可分为5个亚型[3]，COL2A1、COL11A1、COL11A2基因突变分别致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，属于常染色体显性遗传；COL9A1、COL9A2基因突变分别致Ⅳ、Ⅴ型，属于常染色体隐性遗传。目前国内报告的病例尚不多见，对此病的临床特征认识不足，明确基因诊断的病例鲜见。故现将1例COL2A1基因突变致Ⅰ型Stickler综合征患者报道如下。
患者女性，21岁，因双眼视力差18年，伴畏强光，于2017年12月6日至北京同仁眼科中心就诊。患者自幼高度近视眼、听力差。患者父亲双眼无光感，有相似病史，曾诊为"双眼视神经萎缩，双眼视网膜脱离"。父母非近亲婚配，其家系图见图1。
■示男性患者；○示健康女性；●示女性患者；↗示先证者
患者一般体格检查：患者面中部无明显发育不良，无面中裂病史；手指各关节活动度正常。患者眼科检查：最佳矫正视力右眼0.6，左眼0.2；屈光度数-14.00 D；双眼眼压正常。无眼球震颤，双眼前节检查未见明显异常，前玻璃体可见少量丝状、膜状物质。眼底检查：双眼视盘色可，界清，可见薄纱样物质，无高度近视萎缩弧，视网膜血管细，动静脉直径比为1/1，双眼视网膜前大片薄纱样物质，后极部脉络膜萎缩，暴露脉络膜大血管（图2）。相干光层析成像术检查结果显示：双眼视盘前、视网膜前及玻璃体腔内大量高反射膜状物质增生，牵拉视网膜，双眼弥漫性椭圆体带及嵌合带萎缩消失，脉络膜毛细血管层萎缩薄变（图3）。眼部超声检查示：双眼玻璃体内大量点状、膜状回声（图4）。双耳纯音测听检查示：双耳轻度感音神经性听力下降（图5）。
获得患者知情同意后，采集静脉血，提取基因组DNA，应用2代测序目标区域捕获技术检测患者致病突变。捕获Panel包括313个遗传性视网膜变性类疾病相关的致病基因。患者基因组DNA经酶切法片段化，富集DNA制备文库，单碱基延伸双端测序和生物信息学分析，初步确定可疑致病基因突变，详见参考文献[4]。Sanger DNA测序验证可疑致病突变。结果在先证者检出COL2A1（NM_001844）基因c.C1693T，p.R565C杂合错义突变，多个生物信息学软件预测其致病，并且在健康人群中未发现该突变，根据ACMG[5]标准判断该突变为致病性突变，HGMD已收录该位点与Stickler综合征相关[6]。家系共分离发现先证者父亲杂合携带相同突变，母亲未携带该突变。综合临床表现及基因检测该先证者诊断为Stickler综合征Ⅰ型。
Stickler综合征是一种罕见的遗传性Ⅱ型胶原病，75%的Stickler综合征由COL2A1突变所致。COL2A1基因突变亦可致多种形式的软骨发育不良[7]，包括Ⅱ型软骨成长不全与软骨形成不足、脊柱骨骺发育不良、Kniest发育不良、骨性关节炎等表型。除Stickler综合征外，其他各表型患者均有较严重的骨关节病变和躯干短小，眼部表现较轻，或无眼部表现，而Stickler综合征患者的骨关节病变表现较多样，且轻重程度不同[7,8]。
Stickler综合征的典型临床为表现[1,3,9]：（1）眼部异常：①近视眼：发生率约75%，表现为<6岁时的高度近视眼，且进展缓慢；彩色眼底像无高度近视萎缩弧的表现。②玻璃体异常：几乎所有的患者均会出现玻璃体形成异常或凝胶结构异常，表现为膜型或念珠型异常。③视网膜变性：表现为放射状血管旁视网膜变性、后极部脉络膜视网膜萎缩、周边部视网膜格子样变性。④视网膜裂孔和孔源性网脱：此为该病最严重的并发症，发生率约65%，多发生于后极部视网膜变性区，且多为多发的大裂孔。⑤其他症状：白内障、青光眼、葡萄膜炎。（2）听觉障碍：因腭裂或高腭弓所致浆液性中耳炎，表现为传导性听力下降，此部分听力损失可治愈；另有一些因口面部发育不良，致感音性听力下降。（3）口面部：面中部扁平、低鼻梁、短鼻、鼻孔前倾、小颌等，有研究表明这些症状可随年龄增长而减轻[10]；另有约1/4的患者可出现腭正中裂。（4）骨关节异常：早期可有关节活动度过大，随着病程的延长，可出现不同程度的退行性关节病。Stickler综合征诊断标准[2]为先天性玻璃体异常，再出现近视、视网膜裂孔或脱离、听觉障碍、口面发育异常及骨关节异常等表型中的3项即可诊断。
该家系中先证者及其父亲，均有高度近视，听力差，且年幼时发病，随着年龄增长无明显进展；玻璃体病变为膜型玻璃体异常；无全身关节病变症状，无面部发育不良的病史，属于非典型的Stickler综合征，临床诊断较为困难。通过对患者DNA目标区域捕获技术的检测，检出COL2A1基因c.C1693T，p.R565C杂合错义突变。COL2A1基因编码1条α1链，3条完全相同的α1链折叠形成一种左手螺旋的三螺旋分子结构，即Ⅱ型胶原蛋白。每条α1链均由COL2A1的54个外显子编码而成，均有一核心的三螺旋区域（第6-48外显子编码），此区域由一段（甘氨酸-X-Y）n重复序列组成，该结构对于大分子三螺旋结构具有决定性意义[11]。有研究显示携带位于甘氨酸突变患者常有较严重骨骼发育异常或身材短小，此种类型的突变在Stickler综合征Ⅰ型中仅占6%[1,8]，而本研究中患者携带的突变位于X位氨基酸，因此其临床表现相对较轻，无明显骨关节病变；另外Stickler综合征患者面中部发育异常往往随着年龄的增长而减轻，也可导致就诊时患者表型不典型。本研究先证者的临床表现与已报道携带相同突变位点的患者相似[6]，均有高度近视、膜型玻璃体异常、听力损伤及无明显面中部发育不良史，尽管文献已报道患者有轻度的关节松弛表现，两例均属非典型的Stickler综合征。
综上所述，Stickler综合征的表型涉及多系统且表型复杂，并且临床多为非典型的Stickler综合征患者，诊断较为困难，基因检测可作为Stickler综合征确诊及鉴别的重要参考。
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