患者男性，因左眼进行性视物不清伴视物变形1个月就诊眼科。影像学表现为典型眼内淋巴瘤浸润，头颅MRI和正电子发射CT未见全身其他部位肿物。追诉病史，患者院外就诊时，首先表现为泪腺肿大、眼球突出和眼外肌水肿等眼外的体征，眼底无异常改变。结合病史，确诊为双眼原发性眼附属器套细胞淋巴瘤眼内浸润。患者全身用利妥昔单抗联合泽布替尼治疗9个月后双眼视力明显提高，眼内外表现消失。
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患者男，57岁。因“左眼进行性视物不清伴视物变形1个月”于2021年3月18日至南通大学附属医院眼科就诊。视力右眼0.8，左眼0.4（矫正不能提高），双眼外眼及眼前节检查未见明显异常。眼底照相可见右眼黄斑区局限性隆起伴色素紊乱，黄斑颞侧小片状出血，鼻下小片状灰黄色病灶；左眼黄斑区隆起伴大量色素增殖，后极部见脉络膜皱褶（图1中A，B）。眼部B超可见双眼视网膜浅脱离，后极部视网膜下脉络膜增厚呈低回声，球后不规则低回声病变包绕视神经和球壁，尤以左眼显著（图1中 C，D）。相干光层析成像术（optical coherence tomography，OCT）可见双眼脉络膜增厚隆起，左眼后极部神经上皮层脱离，双眼视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）可见见多枚点状高反射信号（图1中 E，F）。荧光素眼底血管造影术（fundus fluorescence angiography，FFA）可见造影早期斑驳状背景荧光，后极部见针尖状强荧光，随时间延长，后极部及鼻侧针尖样强荧光增强，同时见点片状弱荧光（图1 中G，H）。吲哚青绿血管造影术（indocyanine green angiography，ICGA）可见右眼后极部及鼻侧见点状弱荧光，左眼后极部点片状弱荧光，双眼斑驳状背景荧光（图1中 I，J）。眼眶MRI示两眼球后壁见弧形异常信号，T1WI呈稍高信号，T2WI呈等信号，左眼明显；两眼泪腺增大，边界清楚，T1WI呈等信号，T2WI呈稍低信号，增强呈均匀、明显强化（图1中 K，L）。
追问病史，患者曾于8个月前因双眼球突出伴眼红、流泪半年至外院眼科就诊。视力右眼为1.0，左眼为0.8，双眼上睑红肿，泪腺区肿胀，双眼球结膜充血水肿，各直肌止端结膜呈紫红色充血肥厚，双眼眼压及眼底未见异常。眼眶CT提示双眼内、外、上、下直肌均见明显增粗，边缘模糊，眶内脂肪间隙模糊，泪腺肿大（图2中A）。外院诊断为双眼眶炎性假瘤，予以地塞米松10 mg静脉滴注1次，后改为醋酸泼尼松80 mg/次、1次/d口服，并逐渐减量。治疗6个月后患者症状好转，复查眼眶CT，可见双眼内外、上下直肌稍增粗，边缘清晰，泪腺肿大较前好转（图2中B）。
患者此次入院包括肿瘤相关指标在内的全身检查未见明显异常。初步考虑双眼眶炎性假瘤，双眼脉络膜炎（不能排除IgG 4眼病）可能，予以甲泼尼龙80 mg静脉滴注2 d，后改为口服醋酸泼尼松片 100 mg/次、1次/d，后逐渐减量，共治疗2个月。期间患者左眼视力进一步下降，多次复查血浆IgG 4均在参考值范围以内。2021年6月29日患者至复查，右眼视力0.8，左眼视力0.2（矫正不能提高），左眼上睑泪腺区轻度肿胀，触及泪腺肿大，双眼内直肌、上直肌止端球结膜呈紫红色充血隆起（图3 中A，B），双眼眼底仍可见黄斑隆起，色素紊乱。为明确诊断，入院后行左眼泪腺活检，病理检查可见左泪腺组织破坏，淋巴组织呈浸润性生长，细胞体积明显增大，具有明显异型性，核仁明显，染色质较粗，免疫组织化学检查结果示CD5（+），CD20（+），CyclinD1（2+），SOX11（+++），Ki67（15%）（图3中 C~H），诊断为套细胞淋巴瘤。全身淋巴结检查未见明显异常肿大淋巴结，头颅MRI和正电子发射CT（positron emission tomography-CT，PET-CT）检查未见全身其他部位肿物。诊断为双眼原发性眼附属器套细胞淋巴瘤眼内浸润。
随后患者转至肿瘤科治疗，全身用利妥昔单抗联合泽布替尼治疗9个月后双眼视力明显提高，均为1.0，双眼结膜充血水肿消退，泪腺肿大消失，眼底见黄斑区少许色素紊乱，余未见明显异常。B超和OCT检查提示视网膜平伏，脉络膜隆起消退，RPE点状高反射信号消失（图4）。
原发性眼附属器淋巴瘤是指原发于眼睑、结膜、泪腺和眼眶软组织的恶性肿瘤，好发年龄为50~60岁，占所有结外淋巴瘤的5%~10%［1］，最常见的类型是结膜黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤［2］。原发性眼附属器淋巴瘤眼内浸润极为罕见，Tagami等［3］和Pelegrín等［4］曾报道同时累及眼眶和眼内组织的淋巴瘤病例。Sarraf等［5］曾报道了1例MALT淋巴瘤侵犯脉络膜的病例，患者因左眼视力进行性下降就诊，眼科检查显示双眼进行性结膜浸润，口服泼尼松（60 mg/d）治疗效果不佳。随着病情发展，患者左眼出现渗出性视网膜脱离，右眼脉络膜有白色浸润灶。眼眶MRI显示左眼弥漫性浸润的眼内和眼外病变，延伸至视神经周围。结膜活检示MALT淋巴瘤。该患者进行了局部放疗，临床效果显著。
套细胞淋巴瘤是一种小B细胞淋巴瘤，发病率约为每百万人5例，具有起病隐匿、侵袭型强、预后差等特点［6］。套细胞淋巴瘤病理诊断依赖免疫组化分析，典型的免疫组化表型为CD5、CD20和cyclin D1阳性，但生发中心标志物CD10和BCL6为阴性。目前关于套细胞淋巴瘤的报道以胃肠道及其他全身系统多见，眼附属器套细胞淋巴瘤报道较少的原因是眶内无淋巴结和淋巴管［7］。套细胞淋巴瘤占眼附属器淋巴瘤的5%（32%为双眼）。原发性眼内淋巴瘤主要病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，眼内套细胞淋巴瘤罕见［8］。Rowley等［9］报道了一例以脉络膜肿块为表现的原发性眼内套细胞淋巴瘤，其余皆为系统性套细胞淋巴瘤继发浸润眼眶或者眼内组织。而此例患者是先累及双眼附属器，后发现眼内浸润的套细胞淋巴瘤，此前未见类似报道。
眼附属器淋巴瘤临床常表现为眼球突出，眶周肿胀，累及眼睑、泪腺可表现为眼睑肿胀、局部肿块；累及结膜可表现为结膜充血、肥厚［10］。影像学检查对眼附属器淋巴瘤诊断有重要作用。淋巴瘤常单眼发病，后逐渐累及为双眼，眼眶淋巴瘤CT显示肿物包绕眼球生长，呈典型“铸造样”表现；结膜淋巴瘤CT提示结膜增厚，侵犯眶内组织时表现为占位性病变；泪腺淋巴瘤CT常表现为泪腺增大，形态不规则，肿物随眼球和眶骨塑形改变；眼附属器淋巴瘤MRI扫描显示病变信号均匀，T1WI和T2WI呈等信号，病程较长病灶瘢痕化T2WI可呈中等偏低信号。眼附属器病变早期凡出现以上MRI等信号特征者均应病检是否为淋巴瘤［11］。眼内淋巴瘤较为少见，患者最常表现为视物模糊，无痛性视力下降，可伴有渗出性视网膜脱离、玻璃体炎等，对激素治疗缺乏良好反应［12］。OCT显示RPE呈结节性高反射信号，为淋巴瘤细胞沉积所致，约50%的患者存在椭圆体带异常。FFA常显示后极部早期或晚期的斑点状强荧光。玻璃体和脉络膜视网膜活检是诊断眼内淋巴瘤的金标准，由于玻璃体需多次抽样，可联合细胞因子和免疫球蛋白重链和T细胞受体的克隆性检测提高眼内淋巴瘤诊断的准确性［13］。眼附属器淋巴瘤确诊主要依据是病理学检查。HE染色可见是小到中等大小的淋巴细胞弥漫性浸润，胞质稀少，胞核不明显。免疫表型有利于进一步明确淋巴瘤的组织学类型［14］。患者左眼泪腺组织淋巴组织呈浸润性生长，具有明显异型性，免疫表型CD5、CD20、SOX11和cyclin D1阳性，诊断为套细胞淋巴瘤。
本例中，患者眼外表现为肌止点处结膜充血水肿、泪腺肿大、眼球突出和眼外肌水肿，存在淋巴瘤病变浸润表现。由于患者院外就诊时，首先表现为眼外的体征，因患者身体其他部位没有淋巴瘤的证据，之后出现眼内侵犯的表现，考虑原发部位是眼附属器，后侵犯眼内。根据患者以往的影像学检查也可以证实这一观点。患者院外就诊时眼底无异常改变，证明还未累及到眼内，到南通大学附属医院就诊时相关影像学检查表现为，脉络膜明显增厚，局部浆液性视网膜脱离，RPE呈结节性高反射信号，B型超声检查显示脉络膜增厚回声；FFA示双眼点状强荧光，符合淋巴瘤眼内累及，头颅MRI和PET-CT未见全身其他部位肿物。结合病史，我们认为其符合眼外累及眼内的诊断，最终确诊为双眼原发性眼附属器套细胞淋巴瘤眼内浸润。
原发性眼眶套细胞淋巴瘤在临床和影像上与眼眶炎性假瘤难以区分。就本病例而言，患者为中老年男性，前期表现为泪腺肿大、眼球突出，眼眶CT提示眼外肌水肿增粗，且前期对激素治疗有效，因此首先考虑眼眶炎性假瘤复发。眼眶炎性假瘤是一种原发于眼眶的慢性非特异性炎性疾病，发生发展较快，伴有疼痛、复视等，激素治疗敏感。影像学表现为形态不规则，无包膜的肿块，可伴有眼环增厚、泪腺增大，眼眶MRI显示为T1WI低信号，T2WI高信号［15］。病理学检查无异常增生的淋巴细胞存在，这是与淋巴瘤的本质区别。
眼眶套细胞淋巴瘤侵袭型较强，复发率高，尚无标准的治疗方案，放疗在淋巴瘤治疗中占据重要地位，但单纯放疗后2年内局部复发及远处转移发生率较高，由于生物治疗兴起，目前套细胞淋巴瘤主要治疗方法包括靶向治疗和干细胞移植［6］。有研究发现在65岁的套细胞淋巴瘤患者中，在进行强化R-CHOP（利昔妥单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春碱类+泼尼松）和阿糖胞苷治疗联合干细胞移植后，5年的总生存率显著提高，从45%提高到70%［16］。在引入R-CHOP 方案后，眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者的预后也有所改善，并且无其他不良反应［17］。泽布替尼是我国研发的首个获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准的自主研发抗肿瘤新药，主要通过阻断布鲁顿酪氨酸激酶信号通路治疗套细胞淋巴瘤，分子量小，易于通过血脑和血眼屏障，临床效果显著［18］。本例患者采用利妥昔单抗及泽布替尼全身治疗，目前已完成5期治疗，眼部恢复情况较好，随访9个月未见肿瘤复发及转移。但套细胞淋巴瘤的总体预后较差，5年生存率为40%，累及眼内的套细胞淋巴瘤预后比一般情况更差，多在2年内合并颅内淋巴瘤，病死率高，需对此患者颅内病变定期检查及随访。
综上所述，本例患者早期出现泪腺肿大、眼外肌水肿等眼外表现，未出现眼内表现，激素治疗后好转。在南通大学附属医院检查时出现眼外眼内淋巴瘤表现，PET-CT未见其他部位有淋巴瘤改变，本患者确诊为双眼原发性眼附属器套细胞淋巴瘤眼内浸润。淋巴瘤眼外累及眼内临床表现复杂，临床医生应积极完善相关检查，以早期诊断，有条件应及时手术活检以明确诊断，避免诊断延迟，加强多学科合作，避免肿瘤的进一步转移，挽救患者视力，提高患者生存率。
魏苗, 陈辉, 王君慧, 等. 双眼原发性眼附属器套细胞淋巴瘤眼内浸润1例[J]. 中华眼科杂志, 2023, 59(1): 52-56. DOI: 10.3760/cma.j.cn112142-20220518-00251.
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