复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）又称复发性阿弗他口炎（recurrent aphthous stomatitis）和复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer），是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，可显著降低患者的口腔健康水平及生活质量^［1］。目前RAU的病因及致病机制仍不明确，且无确切的辅助检查指标可作为诊断依据，其诊断主要以病史特点（复发性、周期性、自限性）及临床特征（黄、红、凹、痛）为依据。由于RAU的病因及发病机制尚未完全明确，目前国内外还没有根治RAU的特效方法，因此RAU的治疗以对症治疗为主，并将减轻疼痛、促进溃疡愈合、延长复发间歇期作为治疗目的^［2］。

我国目前尚无全国范围内的RAU流行病学调查报告。近年基于人群的流行病学研究报告数量亦有限。一项在上海市开展的居民口腔黏膜病患病率横断面研究显示，RAU的患病率为1.48%^［3］。另一项四川省口腔健康状况调查报告显示，在65~74岁被调查者中RAU患病率高达2.69%^［4］。国外近年亦无有关RAU流行病学的高质量研究报告。

RAU的病因仍不明确，个体差异显著。学界普遍认同RAU的发生是多种因素（遗传、环境和免疫三联因素）综合作用的结果。近年研究进展提示，免疫功能异常可能是RAU最重要的潜在发病机制，尤其是细胞免疫功能异常。Nature子刊报道了T细胞调节在RAU病因中的作用^［5］。有研究发现，RAU的形成主要依赖于局部Th1型免疫反应的激活^［6］。国外的RAU机制研究提示，RAU的特征是自上而下的凋亡，死细胞可能脱落，从而导致溃疡。由于缺乏清除性抗炎巨噬细胞的作用，凋亡细胞可能发生继发性坏死，释放促炎信号，这可能导致周围的炎症光晕。白细胞介素（interleukin，IL）-17C在RAU病变的上皮细胞中高表达，通过IL-17受体A（IL-17 receptor A，IL-17RA）/IL-17受体E（IL-17 receptor E，IL-17RE）刺激口腔角质形成细胞产生促炎细胞因子^［7］。遗传因素方面，在一项全基因组关联研究中，RAU遗传度估计为8.2%，其中IL-12A的rs76830965变异与RAU的发生显著相关^［5］。肿瘤坏死因子-α基因多态性可能是中国人RAU的危险因素^［8］。环境因素方面，一项横断面研究显示，RAU患者的焦虑、抑郁、困扰和中度到高度感知压力的发生率分别为42.5%、18.33%、28.33%和71.67%，RAU患者的精神负担较大^［9］。一项设计严格的高通量16S核糖体RNA基因测序发现，RAU患者的黏膜微生物组发生变化，且不受溃疡活动性与否的影响^［10］，但目前尚不足以推导细菌种类增多与RAU发病之间的因果关系。

RAU表现为反复发作的圆形或椭圆形溃疡，其临床特征为黄、红、凹、痛，即溃疡表面覆盖黄色假膜、周围有红晕带、中央凹陷、疼痛明显，具有复发性、周期性、自限性的病史特点。根据临床特征，按Lehner分类，RAU可分为轻型RAU（minor RAU）（图1）、重型RAU（major RAU）（图2）及疱疹样型RAU（herpetiform RAU）（图3）3种类型^［2］，具体特征见表1。

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图1

轻型复发性阿弗他溃疡患者（38岁男性）口内像，示右侧舌腹前份绿豆大小类椭圆形溃疡，略凹陷，黄色假膜覆盖，周围充血

图2

重型复发性阿弗他溃疡患者（45岁女性）口内像，示软腭两处溃疡，形态不规则，溃疡大而深，似“弹坑”，周边红肿，有黄白色假膜片状覆盖

图3

疱疹样型复发性阿弗他溃疡患者（26岁女性）口内像，示舌腹部10余枚溃疡，直径较小，散在分布如“满天星”，溃疡周围黏膜充血、红肿

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图1

轻型复发性阿弗他溃疡患者（38岁男性）口内像，示右侧舌腹前份绿豆大小类椭圆形溃疡，略凹陷，黄色假膜覆盖，周围充血

图2

重型复发性阿弗他溃疡患者（45岁女性）口内像，示软腭两处溃疡，形态不规则，溃疡大而深，似“弹坑”，周边红肿，有黄白色假膜片状覆盖

图3

疱疹样型复发性阿弗他溃疡患者（26岁女性）口内像，示舌腹部10余枚溃疡，直径较小，散在分布如“满天星”，溃疡周围黏膜充血、红肿

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表1

3种类型复发性阿弗他溃疡的临床特征^［2］

表1

3种类型复发性阿弗他溃疡的临床特征^［2］

分型	临床特征
	大小（mm）	个数	持续时间	形成瘢痕
轻型	<10	<10个	10~14 d	否
重型	>10	1个至数个	大于14 d，可1~2个月或更长	是
疱疹样型	<5	>10个	10~14 d	否

由于缺乏特异性的辅助检查指标，RAU的诊断主要以病史特点（复发性、周期性、自限性）及临床特征（黄、红、凹、痛）为依据，一般无需特别的辅助检查及活检。血常规检查对及时发现与RAU关联的患者营养不良、血液疾病或潜在的消化道疾病有积极意义。对大而深、病程长的溃疡，必要时可作活检排除恶性溃疡的可能^［2］。

重型RAU应与梅毒口腔黏膜溃疡、结核性溃疡、创伤性溃疡、化学灼伤性溃疡、癌性溃疡、药物相关口腔黏膜溃疡、自身免疫病/系统性疾病相关口腔黏膜溃疡、坏死性唾液腺化生等疾病鉴别^［2，11］。疱疹样型RAU应与单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染引起的口腔黏膜溃疡鉴别，后两者好发于口腔黏膜正角化区域，如牙龈与硬腭，且有发疱的过程。

伦敦国王学院牙科研究所的Stephen J. Challacombe教授于2013年在国际学术期刊Journal of Oral Pathology & Medicine提出一种评估和监测治疗前后RAU严重程度的方法——溃疡严重分值（ulcer severity score，USS）^［12］，并对轻型、重型及疱疹样型RAU分别进行评分，USS分别为29.2±5.3（18~43）、39.9±6.1（28~60）及36.6±8.4（18~57），其中重型RAU患者的USS显著高于轻型患者，疱疹样型患者USS分布范围最广。显然，3种类型患者的USS特征与3型RAU患者临床特征吻合。此外，RAU患者经过治疗后USS显著降低。由于USS不仅可以代表RAU的疾病严重程度，其变化还可以反映治疗后溃疡严重程度的变化从而用于评估治疗效果，因此这一评价指标在RAU患者的临床管理、研究和临床试验中很有价值。

RAU疾病管理的目的是对症治疗为主，减轻疼痛、促进愈合、延长复发间歇期，最终提高患者生活质量^［2］。RAU的治疗选择需要个性化的考量。治疗方式取决于患者症状的严重程度、频率、溃疡大小和数量。偶尔发生轻型RAU的患者通过适当的局部治疗（麻醉止痛、非甾体类抗炎、创面保护等药物）可显著缓解。在RAU发作频繁或更严重的患者中，使用局部糖皮质激素是一种有效减小溃疡面积、缩短愈合时间的治疗方法，尤其是在RAU发作早期应用效果更佳。专科医师应对患者如何正确使用局部糖皮质激素进行指导，可显著降低发生局部和全身不良反应的风险。但是单纯的局部治疗并不能减少新溃疡的形成，对于严重的RAU患者或频繁发作的轻型RAU患者，可能还不足以达到提高RAU患者生活质量的最终目的。对于此类患者群体，应考虑全身治疗，但应始终仔细权衡药物的潜在益处与潜在不良反应，并且全身治疗只能由接受过相关药物使用培训的专科医师进行。偶尔可以使用短疗程的糖皮质激素口服，如泼尼松治疗重型RAU发作，但由于长期口服糖皮质激素导致的严重不良反应超过了RAU患者的获益，因此，在RAU患者的管理中很少采用长期糖皮质激素口服治疗^［13］。

尽管Cochrane系统综述指出，RAU尚无根治的方法，但学界仍以提高RAU患者生活质量为目的，提出诸多治疗方法。除前述的麻醉止痛、非甾体类抗炎、创面保护等局部应用的药物外，还有肾上腺糖皮质激素的局部和全身应用，以及以下多种治疗方式和用药方式的创新^［14］。

1.局部用药：在我国四川大学华西口腔医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院、第四军医大学口腔医学院、武汉大学口腔医学院及武汉大学中南医院5个中心完成的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心临床试验中，地塞米松软膏被证实可有效治疗RAU，并具有较好的安全性^［15］。一项随机双盲交叉临床试验显示，0.5%壳聚糖漱口水可有效缓解RAU患者的疼痛，并可缩小轻型RAU患者的溃疡面积，其疗效达到曲安西龙漱口水的水平^［16］。我国一项随机、安慰剂对照、盲法、多中心临床试验显示，与口腔黏附贴片剂型相比，5%氨来占诺口腔贴膜在治疗轻型RAU方面同样有效和安全，且贴膜更方便使用^［17］。在一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，低剂量的多西环素凝胶被证明具有治疗RAU的潜力^［18］。一项我国完成的双盲、随机、对照临床试验证实，蒙脱石散联合碱性成纤维细胞生长因子糊剂能显著减轻溃疡疼痛，缩小溃疡面积^［19］。一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验证实，0.2%透明质酸局部应用可有效缓解溃疡疼痛，减少溃疡数量^［20］。一项随机安慰剂对照临床试验显示，局部胰岛素-脂质体制剂在RAU疾病管理中有效^［21］。

2.全身用药：一项我国完成的随机、双盲、安慰剂和无治疗对照的多中心临床试验证实，青霉素G钾片在治疗轻型RAU单次发作的患者中可有效缩小溃疡面积并减轻溃疡疼痛，且几乎未观察到不良反应^［22］。一项针对局部治疗无效RAU患者的随机、安慰剂对照临床试验显示，全身性使用孟鲁司特的有效性与全身性使用泼尼松类似，由于没有严重的不良反应，孟鲁司特可能是需要长期药物治疗RAU患者的候选药物^［23］。与安慰剂相比，亚抗生素剂量多西环素可显著延长RAU患者的无溃疡时长^［24］。与安慰剂相比，每日口服500 mg蜂胶可有效减少RAU患者的复发次数并提高其生活质量^［25］。近年由于显著的疗效及众所周知的不良反应（致畸性、周围神经病变和血栓栓塞风险），沙利度胺治疗RAU的临床研究日益成为学界研究的重点。国内两项独立的随机对照临床试验均报道了沙利度胺对RAU的明确疗效——具有延长RAU复发间隔的长期效果，未来还需要更多高质量的临床试验优化用药剂量及撤药方案以获得更好的疗效与更小的毒副作用之间的平衡^{［26, 27］}。

3.中成药及中药有效成分：一项针对局部草药治疗RAU的疗效和安全性的系统评价提示，使用天然草药进行局部治疗可通过减小溃疡面积、缩短溃疡持续时间和减轻疼痛使RAU患者受益，且不产生严重的不良反应，但证据力度仍显不足^［28］。另一项针对口服中成药治疗RAU的疗效和安全性的系统评价提示，中成药对缓解溃疡疼痛、减少发作持续时间和频率方面有益，其主要不良反应包括胃痛、腹胀、腹泻、轻度恶心、胃肠道不适等，这些不良反应具有自限性或可在停药后缓解^［29］。

4.激光治疗：一项双盲随机对照临床试验显示，与对照组（局部涂0.1%曲安奈德软膏）相比，治疗组两种方案（功率为261 W、持续时间180 μs的脉冲CO₂治疗或功率为1 W、持续时间5~10 s的连续CO₂治疗）均能更好地缓解RAU患者的疼痛^［30］。另一项自身空白对照临床试验提示，低能量激光治疗可有效缓解RAU患者的疼痛并缩短溃疡愈合时间^［31］。

5.其他：一项日本进行的初步介入研究提示，睡眠时使用护齿器可能对RAU复发有预防效果^［32］。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，每日口服多元不饱和脂肪酸omega-3（1 g/次，3次/d）治疗RAU可显著减少溃疡数量、缩短溃疡持续时间和降低疼痛水平，并可显著提高口腔健康影响量表14的平均得分^［33］。

RAU患者的治疗选择原则与方案见表2。

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表2

RAU患者治疗选择的原则与方案

表2

RAU患者治疗选择的原则与方案

管理措施	选择原则	方案
局部用药	偶尔复发的RAU患者及RAU复发早期阶段	地塞米松软膏；0.5%壳聚糖漱口水；5%氨来占诺口腔贴膜；多西环素凝胶；蒙脱石散联合碱性成纤维细胞生长因子糊剂；0.2%透明质酸；局部胰岛素-脂质体制剂
全身用药	严重的RAU患者或频繁发作的轻型RAU患者	青霉素G钾片；孟鲁司特；亚抗生素剂量多西环素；每日口服500 mg蜂胶；沙利度胺
中成药及中药有效成分	辅助缓解溃疡疼痛、减少发作持续时间及降低复发频率	天然草药进行局部治疗；口服中成药治疗
激光治疗	缓解RAU患者的疼痛并缩短愈合时间	功率为261 W、持续时间180 μs的脉冲CO2治疗；功率为1 W、持续时间5~10 s的连续CO2治疗；低能量激光治疗

注：RAU为复发性阿弗他溃疡

综上，在明确RAU的诊断后，鉴于该疾病良好的预后及对患者生活质量的影响，临床医师应充分权衡治疗的潜在获益与可能引起的不良反应，为RAU患者选择个性化的疾病管理方式，以达到提高患者生活质量的目的。