大疱性疾病是指一组发生在皮肤黏膜，以疱、大疱为基本损害的疾病。根据发病机制不同，大疱性疾病分为自身免疫性大疱病和非自身免疫性大疱病。自身免疫性大疱病患者血清和损害处通常可检出致病性抗体，非自身免疫性大疱病多与遗传有关^{［1, 2］}。

本文主要介绍常累及口腔黏膜或以口腔黏膜为主要受累部位的自身免疫性大疱病，主要涉及寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）、副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）和黏膜类天疱疮（mucous membrane pemphigoid，MMP）的规范化诊治策略，这些大疱性疾病在发病过程中，口腔黏膜损害常是其首发、必发、早发的症状。

PV属于天疱疮，是一种严重的、慢性皮肤黏膜自身免疫大疱性疾病。PV的主要自身抗原是桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg），即本病的原因是患者体内产生抗Dsg如Dsg1和（或）Dsg3的自身抗体（IgG抗体）；该自身抗体可沉积于上皮细胞间，也可在患者血清中检出。临床表现为经久不愈的糜烂和尼氏征阳性，可伴皮损^［3］。

PNP亦属于天疱疮，它是一种与肿瘤相关的血清中有特殊自身抗体的致死性自身免疫性大疱性疾病。其自身抗原存在于细胞桥粒和半桥粒处，包括Dsg3和Dsg1、包斑蛋白和周斑蛋白、桥粒斑蛋白Ⅰ和桥粒斑蛋白Ⅱ、BP180、BP230（大疱性类天疱疮抗原1，bullous pemphigoid antigen 1，BPAG1，相对分子质量230 000）、网蛋白、广谱蛋白酶抑制剂α2巨球蛋白样1蛋白等。自身抗体可沉积于上皮细胞间和基底膜带，也可在患者血清中检出。PNP的发生与肿瘤密切相关，尤其是淋巴组织增生性肿瘤如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Castleman病、胸腺瘤等^［4］。PNP临床上可表现为严重的黏膜（特别是口腔黏膜）糜烂和多形性皮损。

MMP属于类天疱疮，其自身抗原为黏膜上皮和上皮下结缔组织间结合处即基底膜带的结构蛋白，主要为BP180，也可能为BP230、层粘连蛋白332、层粘连蛋白311、α6β4整合素的两个亚基和Ⅶ型胶原。患者体内产生针对这些自身抗原的IgG自身抗体，自身抗体可沉积于基底膜带，也可在患者血清中检出。临床表现为口腔黏膜尤其是牙龈的张力性水疱和糜烂^［5］。

1.PV：PV形成的水疱疱壁很薄，易破溃，故极少在患者口内查及完整水疱。口腔黏膜多表现为水疱破溃后遗留的不规则糜烂面。新鲜糜烂面一般形状不规则，边界清晰，表面干净假膜少，周围黏膜无炎症反应，且经久不愈；陈旧性糜烂面可有黄白色假膜覆盖（图1）；尼氏征阳性。文献报道在口腔黏膜病损出现的同时或出现后3个月左右可出现皮损^{［6, 7］}，但笔者在临床上观察发现，患者因口腔病损于口腔黏膜病科初诊时通常尚未出现皮损。皮损常为胸腹部、头皮等部位的水疱和水疱破溃后形成的糜烂、结痂。

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图1

寻常型天疱疮患者口腔黏膜病损 A：腭部不规则鲜红色新鲜糜烂面；B：右舌腹中份被覆黄白色假膜的较陈旧糜烂面

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图1

寻常型天疱疮患者口腔黏膜病损 A：腭部不规则鲜红色新鲜糜烂面；B：右舌腹中份被覆黄白色假膜的较陈旧糜烂面

2.PNP：PNP患者口内也极少查及完整水疱，口腔黏膜表现为广泛、持久、难治的糜烂。唇红部常可见厚血痂。皮损具有多形性，可表现为天疱疮样、大疱性类天疱疮样、多形红斑样、移植物抗宿主病样和扁平苔藓样皮损，部分患者手掌和足底处可见鳞屑样损害^［8］（图2）。

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图2

副肿瘤性天疱疮患者口腔黏膜病损 A：唇红部广泛糜烂被覆厚血痂；B：舌背散在多处不规则被覆黄白色假膜的较陈旧糜烂面

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图2

副肿瘤性天疱疮患者口腔黏膜病损 A：唇红部广泛糜烂被覆厚血痂；B：舌背散在多处不规则被覆黄白色假膜的较陈旧糜烂面

3.MMP：因MMP形成的水疱疱壁相对较厚，故该病患者口内常可查及完整的水疱或血疱，常见于牙龈和腭部后份。其他典型临床表现还包括牙龈弥散性红斑，在其表面还可出现水疱和不规则糜烂面（图3）。尼氏征一般为阴性。仅累及口腔黏膜者为低危险型。高危险型MMP还可累及眼部、食管、喉部及生殖器黏膜，眼部表现为结膜炎、眼部瘢痕、睑球粘连^［9］。

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图3

黏膜类天疱疮患者口腔黏膜病损 A：唇颊侧牙龈广泛充血伴水疱、血疱和糜烂面；B：腭部中份水疱和糜烂面

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图3

黏膜类天疱疮患者口腔黏膜病损 A：唇颊侧牙龈广泛充血伴水疱、血疱和糜烂面；B：腭部中份水疱和糜烂面

1.尼氏征检查：用棉签揉搓外观正常的牙龈黏膜，黏膜表面可出现水疱或血疱，或黏膜表层脱落剥离，即为尼氏征检查。尼氏征阳性者高度怀疑为PV或PNP。值得注意的是，MMP患者尼氏征偶尔也可为阳性。

2.活体组织检查：主要包括HE染色及直接免疫荧光检查。因活检和组织包埋过程中大疱性疾病口腔黏膜病损的上皮层非常容易脱落，故建议选择邻近糜烂或疱外观正常的口腔黏膜为活检部位。

切取组织分为两部分，一部分用福尔马林固定，行常规组织病理学HE染色。若检查结果为棘层松解或上皮内疱，提示为PV或PNP；若显示为上皮下疱，考虑多系MMP。值得注意的是，有时常规组织病理学HE染色显示为“正常黏膜”，也不能排除MMP。另一部分先用生理盐水保存，而后行直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）检查。检查结果若显示为上皮棘细胞间有IgG（或伴C3）的网状沉积，提示为PV或PNP；若显示为上皮基底膜带IgG和（或）C3呈线状沉积，提示为MMP；若显示为IgG（或伴C3）在棘细胞间沉积，同时出现IgG和（或）C3在上皮基底膜带沉积，则高度提示PNP。

3.血清学检查

（1）酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法：取患者血清，检测血清中抗特异性抗原的抗体。结果若显示为抗Dsg3抗体超出正常值范围，提示PV或PNP；若显示为抗BP180抗体和（或）BP230抗体超出正常值范围，则提示MMP；若显示为抗Dsg3抗体［和（或）抗Dsg1抗体］、抗BP180［和（或）BP230抗体］均超出正常值范围，则高度提示PNP^［10］。需要注意的是，MMP患者可产生不同类型的自身抗体，而目前国内多数临床仅开展抗BP180抗体和抗BP230抗体的检测，故即使该检测结果为阴性，也不能排除MMP。值得一提的是，目前国外已有研究使用化学发光酶免疫测定法（chemiluminescent enzyme immunoassay，CLEIA）检测血清中Dsg1、Dsg3和BP180等大疱性疾病抗体，该方法与ELISA法检测原理类似，具有更高效、便捷和敏感的特点，研究者对比了CLELA与ELISA在检测大疱性疾病阳性结果方面的一致率，Dsg1为96%、Dsg3为97%、BP180为96%^［11］，但目前国内尚未开展该检测方法。

（2）间接免疫荧光检查（indirect immunofluorescence，IIF）：取患者血清，与健康人上皮或皮肤、猴食管黏膜等底物反应后，借助免疫荧光法观察IgG抗体沉积的部位。检查结果若显示为底物上皮与表皮棘细胞间有IgG（或伴C3）的网状沉积，提示为PV或PNP；若显示为底物上皮与表皮基底膜带IgG和（或）C3呈线状沉积，提示为MMP；若显示为底物鼠膀胱黏膜上皮棘细胞间有IgG（或伴C3）的网状沉积，则高度提示PNP。需要注意的是，此项检查对MMP而言敏感度很低。

（3）盐裂皮肤试验：采用盐裂皮肤结合间接免疫荧光法，可根据不同抗原沉积的部位鉴别类天疱疮类型，抗BP180、BP230、α6β4整合素的抗体位于人工裂隙顶端（即表皮侧），抗层粘连蛋白332、Ⅶ型胶原的抗体位于人工裂隙底端（即真皮侧）。

（4）免疫印迹试验：取患者血清与人角质形成细胞提取物（底物）中各种靶抗原蛋白（尤其是包斑蛋白和周斑蛋白）进行反应，若血清中有抗体与相应抗原结合，则为阳性结果。此项检查目前国内仅在个别实验室开展，多用于ELISA检测抗BP180抗体和（或）抗BP230抗体结果为阴性的MMP，或ELISA检测结果阴性但疑为PNP的患者。

4.筛查潜隐性肿瘤的方法：主要包括胸部和全腹部CT、颈部浅层组织彩超、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-CT，PET-CT）和血清肿瘤标志物检查。

上述检查中，临床常用的是活检后HE染色和DIF检查，以及ELISA检查。大多数PV、PNP和MMP通过这几项检查即可基本确诊。

当患者主诉时提及“口腔反复溃烂”“口腔溃烂不愈”“牙龈反复起疱”“牙龈发红糜烂”，且病程在1个月以上者，应将大疱性疾病纳入考虑范畴。值得注意的是，很少有PV患者主诉口腔黏膜出现水疱，这是因为天疱疮水疱的疱壁很薄，极易破溃，患者往往很难觉察到起疱的过程。

口腔专科检查时，若发现口腔黏膜上有鲜红色糜烂面，且形状不规则、边界清楚、表面干净、周围黏膜外观正常无明显炎症反应时，应首先考虑PV；若口腔黏膜有糜烂面，且尼氏征阳性，首先考虑PV；若发现口腔黏膜有完整的水疱或血疱，首先考虑MMP，因为该病形成的疱较天疱疮的水疱疱壁更厚，在口内相对不易破溃；若发现牙龈充血发红，且其上有不规则糜烂面，首先考虑MMP；若发现口腔黏膜广泛糜烂，特别是唇红部较多血痂，且皮肤有多形性皮损，应注意排查PNP。

需要注意的是：①即使通过病史采集和临床检查已高度怀疑为PV或MMP，也应进行后续活检和血清学检查；②只要患者口腔黏膜上有不规则糜烂，且为慢性病程，在排除自伤性溃疡、放射性或化疗性口腔黏膜炎等疾病的前提下，均应酌情进行大疱性疾病的排查。经病史采集和临床检查怀疑为大疱性疾病的患者，可按下列诊断流程进行后续检查（图4）。

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图4

口腔临床常见大疱性疾病的诊断流程

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图4

口腔临床常见大疱性疾病的诊断流程

综合国际上关于PV、PNP、MMP的指南与专家共识^{［12, 13, 14, 15, 16, 17］}，将3种大疱性疾病的诊断标准总结于表1中。

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表1

寻常型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、黏膜类天疱疮的诊断标准

表1

寻常型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、黏膜类天疱疮的诊断标准

天疱疮	参照指南	诊断要点	诊断标准
寻常型天疱疮	2020年中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会寻常型天疱疮专家建议［12］；2020年欧洲皮肤性病学会天疱疮指南［13］；2014年日本天疱疮指南［14］	①皮肤出现松弛性水疱；②水疱破溃后形成顽固性糜烂；③黏膜（包括口腔黏膜）出现水疱或糜烂；④尼氏征阳性；⑤组织病理示表皮/上皮内疱形成（棘层松解）；⑥DIF示上皮与表皮棘细胞间有IgG（或伴C3）的网状沉积；⑦IIF示患者血清IgG抗体在底物的上皮与表皮细胞间网状沉积；或ELISA检测示抗Dsg3和（或）抗Dsg1抗体阳性	满足①~④中至少1条和⑤及⑥、⑦中至少1条即可确诊；满足①~④中至少2条及⑥、⑦亦可确诊
副肿瘤性天疱疮	2020年欧洲皮肤性病学会天疱疮指南［13］	①确诊的肿瘤或潜隐性肿瘤患者出现口腔黏膜渐进加重且难以控制的水疱、糜烂，以及出现皮肤黏膜苔藓样反应和多形性红斑样皮损；②组织病理示棘层松解、角质形成细胞坏死、基底层细胞空泡性变和界面皮炎；③DIF示IgG（或伴C3）在病损处棘细胞间沉积，或同时出现IgG［和（或）C3］在基底膜带沉积；④IIF示患者血清中IgG抗体可沉积于皮肤黏膜复层鳞状上皮、鼠膀胱移行上皮的细胞间；⑤免疫印迹法或免疫沉淀试验示患者血清中抗体能与人角质细胞提取物（底物）中的各种靶抗原（尤其是包斑蛋白和周斑蛋白）蛋白结合	综合临床表现、组织病理学和免疫病理学以及辅助检查进行诊断
黏膜类天疱疮	2019年日本类天疱疮指南［15］；2015年美国皮肤病学会关于黏膜类天疱疮诊疗的专家共识［16］；2015年世界口腔内科学研讨会关于黏膜类天疱疮共识［17］	①牙龈和口内其他部位水疱，疱破后遗留红色糜烂面；②DIF示黏膜或皮肤基底膜带区线性的IgG［和（或）IgM与C3］沉积；③组织病理示上皮下疱形成；④IIF示患者血清中IgG在底物的基底膜带呈线状沉积；⑤ELISA示患者血清中存在抗基底膜带抗原的自身抗体如抗BP180抗体和（或）BP230抗体	满足条件①+②可确诊；或满足①和④、⑤中至少1条亦可确诊

注：DIF为直接免疫荧光；IIF为间接免疫荧光；ELISA为酶联免疫吸附测定

1.PV：天疱疮的治疗目的为控制新发损害，促进愈合。作为口腔医师，主要针对黏膜主导型的PV进行治疗，对于累及皮肤且皮损严重者通常需转诊至综合医院皮肤科进一步治疗。目前PV的一线治疗用药是糖皮质激素，此外，欧洲和美国已批准将利妥昔单抗作为中重度天疱疮的一线用药^{［13，18, 19］}。患者在确诊PV后需行相关检查排除用药禁忌证，然后根据患者病情、全身状况、经济状况等因素综合考虑选择口服糖皮质激素或利妥昔单抗或二者联用。若患者符合糖皮质激素应用的指征，用药应遵从“早期应用，足量控制，合理减量，适量维持”的原则。常用的口服糖皮质激素如泼尼松的起始剂量为0.5~1 mg·kg^-1·d^-1［13］，以泼尼松的临床起始剂量为例，其常规最低起始剂量为40 mg/d，口内病损病情较重且无明显皮损者，一般口腔科最高用量为60 mg/d，对需要使用泼尼松超过60 mg/d者，建议转至皮肤科住院治疗。其中对于泼尼松用量为40~60 mg/d者，主张模拟生理性激素分泌周期给药，即晨起服用总剂量的2/3，午后服用总剂量的1/3。若起始剂量治疗1~2周后原有损害开始愈合且无新发皮损，表明剂量足够，大部分病损（至少80%）开始愈合后即可开始减量。就泼尼松的减量而言，40~60 mg/d为起始剂量减至30 mg/d的过程中，可每1~2周减去上一次剂量的10%，而从30 mg/d减量至20 mg/d的过程中，应每2~4个月减约10%的剂量，从20 mg/d减至10 mg/d的过程中，应每3~4个月减约10%的剂量，10 mg/d开始减量时，则每4~6个月减10%的剂量，减至5 mg/d后可逐渐减量并过渡为隔日给药疗法。对于泼尼松的停药，需在结合临床病情判断、天疱疮抗体检测和必要时活检的基础上，综合评估是否可停用泼尼松，部分患者需隔日服5 mg/d泼尼松并终身维持^{［1，13，20］}。PV的糖皮质治疗开始后，需要对患者进行相关宣教，告知其擅自减量或停药可能导致病情进一步加重和治疗棘手。利妥昔单抗单独应用可避免糖皮质激素的较多不良反应；若与口服糖皮质激素联用，则可使糖皮质激素早期及快速减量，从而减少糖皮质激素的不良反应^［21］。若倾向选择使用利妥昔单抗，须推荐至皮肤病专科医师处进一步评估并行后续治疗。若利妥昔单抗和糖皮质激素疗效欠佳，可考虑添加其他免疫抑制剂或选用其他疗法^{［13，22］}（图5）。该病在治疗期间（主要是糖皮质激素）需行血常规、血糖、血压、肝肾功、电解质、大小便常规等检查以监测药物不良反应^［1］。

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图5

寻常型天疱疮和黏膜类天疱疮的治疗流程

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注：PPD为结核菌素纯化蛋白衍生物

图5

寻常型天疱疮和黏膜类天疱疮的治疗流程

2.MMP：MMP的治疗需根据病情轻重制订方案。对于仅累及口腔黏膜或伴局限皮损的低危险型MMP，可仅用糖皮质激素类药物行局部治疗。效果欠佳者可同时行全身药物治疗。基于国际上指南和专家共识的推荐，全身用药主要包括氨苯砜、四环素（或盐酸米诺环素）、烟酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯等^{［15，23, 24］}。但由于国内药物的可及性问题，患者难以购得氨苯砜等药物，故临床上也可使用沙利度胺和昆明山海棠等药物进行治疗^［25］。若效果欠佳且病损严重、广泛，才考虑口服糖皮质激素。对于累及口腔以外其他部位黏膜的高危险型MMP，一般推荐至相关专科和皮肤病科治疗（图5）。

3.PNP：PNP的治疗首先应控制和治疗肿瘤。若为可手术者，通常先手术切除肿瘤。良性肿瘤经手术切除后，皮肤黏膜损害可得到缓解、改善甚至完全消退^［26］。

对于不可进行手术的肿瘤患者，需在肿瘤科或血液病科行非手术抗肿瘤治疗，并可在皮肤病科指导下使用糖皮质激素和免疫抑制剂、单抗、血浆置换疗法和静脉注射免疫球蛋白疗法等治疗以缓解病情^［27］。局部用药与天疱疮的局部治疗相似。

综上，由于口腔黏膜大疱性疾病日益常见，其诊断和治疗相较于其他口腔黏膜疾病更为复杂，疾病本身的严重性可严重影响患者生命质量甚至造成失明或危及生命，治疗不当产生的不良反应也可能导致严重后果，故在其诊断和治疗的全过程中，应始终坚持规范化的理念。即诊断时应尽量获取足够多的诊断依据，治疗时应在充分考虑患者病情和全身状况的基础上尽量按指南和专家共识推荐的方法制订治疗方案。