口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK）是临床常见的口腔潜在恶性疾患。规范OLK的临床诊疗对降低OLK癌变的致畸和致残率，提高患者的生存率和生命质量具有重要意义。在OLK诊断方面，本文再次强调了OLK诊断确定性在OLK临床诊断中的重要作用。在OLK癌变预警方面，本文强调了临床高危因素和病理诊断的重要性，同时也推荐使用椅旁无创或微创辅助检查手段监测OLK的恶变风险。目前OLK的治疗方式主要包括去除刺激因素、药物治疗和去除病损的治疗等，其中光动力治疗作为OLK的可选疗法之一具有独特优势。本文结合中华口腔医学会2020年发布的《口腔白斑病临床诊疗循证指南》和课题组临床实践对以上内容进行阐述，以期进一步规范OLK的临床诊疗工作。
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口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK）是临床常见的口腔潜在恶性疾患之一，尚无确切有效的根治手段。随着临床诊疗技术的不断进步，现已有越来越多的新方法和新技术应用于OLK的诊疗中。本文结合中华口腔医学会2020年发布的《口腔白斑病临床诊疗循证指南》和本课题组长期临床实践，对OLK的诊疗进行系统阐述［1］，以期进一步规范OLK的临床诊疗工作。
OLK是发生于口腔黏膜以白色为主的损害，不能擦去，也不能以临床和组织病理学的方法诊断为其他可定义的损害［2］，属于癌前病变或潜在恶性疾患（potentially malignant disorders，PMD）范畴［3］，不包括吸烟、局部摩擦等局部因素去除后可以消退的单纯性过角化症。OLK是口腔黏膜最常见的PMD，具有一定的癌变风险。OLK的癌变率在0.13%~17.5%之间。新近一项大样本回顾性研究发现，OLK患者发生口腔鳞状细胞癌的风险是普通人群的40.8倍，且5年癌变率约为3.3%［4］。
OLK的病因及发病机制仍不明确。研究发现OLK的发病与局部因素的长期刺激及某些全身因素相关。局部刺激因素可能促进OLK的发生并加速OLK进展，可能的刺激因素有：烟草、酒精、槟榔、刺激性食物、残根残冠、不良修复体和菌斑及牙石等。此外，念珠菌感染、人乳头瘤病毒感染和全身因素亦可参与OLK的发生与发展［5, 6, 7］。
OLK可发生于口腔的任何部位。患者常无明显自觉症状或仅有粗糙木涩感，OLK伴有糜烂、溃疡或癌变时可出现疼痛、出血等症状。
根据OLK的临床表现将其分为两大类：均质型和非均质型。均质型OLK是指病损为边界清晰的均质白色斑块或斑片样损害。非均质型OLK是指在白色斑片或斑块的基础上伴有颗粒状、结节状、红斑、溃疡或疣状病损，该类OLK的癌变风险相对较高。此外，还有一种罕见的OLK类型，称为增殖性疣状白斑（proliferative verrucous leukoplakia，PVL）。PVL好发于中老年女性，病损呈多灶性分布，易复发，癌变风险较高。系统评价显示，PVL的癌变率可达49.5%［8］，远高于普通OLK，故需对PVL患者给予特别关注［9］。各种类型OLK的临床表现见图1。
上皮增生是OLK的主要病理表现，上皮增生可分为上皮单纯性增生和上皮异常增生，根据上皮异常增生程度不同又将其分为轻度异常增生、中度异常增生和重度异常增生。根据2017年世界卫生组织发布的判别标准，上皮异常增生严重程度的判别取决于16项特征累及的上皮层次范围（表1）：细胞改变累及细胞上皮层下1/3的为轻度上皮异常增生，细胞改变扩展至上皮中1/3的为中度上皮异常增生，重度异常增生定义为细胞改变扩展至上皮层的上1/3，而结构和细胞的非典型性以及结缔组织结构可提高上皮异常增生的级别。因上皮异常增生是OLK癌变危险性预测的重要指标，在OLK的病理诊断报告中，必须注明是否伴有上皮异常增生及其程度。此外，上皮增生可伴有过度正角化或过度不全角化；颗粒层明显，棘层肥厚；上皮钉突伸长变粗，还可伴有固有层及黏膜下层的炎症细胞浸润。
口腔黏膜上皮异常增生程度判别标准中的16项特征（WHO标准2017版）
口腔黏膜上皮异常增生程度判别标准中的16项特征（WHO标准2017版）
| 结构改变 | 细胞改变 |
|---|---|
| 上皮层次紊乱 | 细胞核大小不均 |
| 基底细胞极性消失 | 细胞核多形性 |
| 上皮钉突呈水滴状 | 细胞大小不均 |
| 有丝分裂象增加 | 细胞多形性 |
| 上皮浅表出现有丝分裂 | 核质比增加 |
| 角化不良 | 异常有丝分裂象 |
| 上皮钉突中出现角化珠 | 核仁增大增多 |
| 细胞黏着力下降 | 核染色深 |
注：WHO为世界卫生组织
OLK定义中表明：OLK是不能被临床和组织病理学诊断为其他任何可定义的损害。因此，组织病理活检是OLK诊断的金标准和必需条件。OLK的诊断需要结合临床及病理学表现综合判断，目前OLK的诊断仍参照中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会于2011年发布的口腔白斑病诊疗指南［10］，OLK诊断流程见图2。
注：OLK诊断确定性（certainty，C）分为4个级别，C1为暂时性临床诊断，根据临床初诊检查证据，排除其他可定义的疾病或损害；C2为肯定性临床诊断，去除可能致病因素2~4周后损害无改善；C3为切取病理组织证实诊断，在C2的基础上，结合切取组织病理检查未发现其他可定义病损，表现为OLK的损害特征；C4为切除组织病理证实诊断，口腔颌面外科切除所有临床可见损害，并通过组织病理学检查作出的诊断
OLK具有癌变风险，因此对OLK进行癌变预警在OLK诊疗中非常重要。以下指标为OLK癌变临床高危因素，存在这些高危因素的患者属于高危人群，应密切随访，必要时可多次活检：①女性［11］；②非吸烟者；③病程较长者；④病损面积>200 mm2者［12］；⑤病损类型为非均质型OLK者；⑥病损部位在舌缘舌腹、口底、软腭或口角内侧者［13］；⑦伴有白色念珠菌感染或人乳头瘤病毒感染者［5］；⑧活检结果显示OLK伴有上皮异常增生者［13］，这可能与伴或不伴异常增生的OLK组织中分子表达不同有关［14］。
目前已有大量关于OLK癌变预测的组织分子标志物研究报道，但尚无公认有效的可用于临床诊疗的分子标志物［15, 16］。结合中华口腔医学会发布的《口腔白斑病临床诊疗循证指南》［1］，将OLK临床干预措施分为强推荐、弱推荐、弱不推荐、强不推荐和未形成推荐意见。
1.随访时间的确定：对确诊为OLK的患者，无论采取何种治疗方法，都必须定期随访。因为OLK尚无法根治，且OLK癌变亦无法被精准预测［17］。随访可降低OLK癌变率，提高OLK癌变患者的生存率［18］。对有高危因素的OLK患者，建议每1~3个月随访1次（强推荐）；对无高危因素的OLK患者，建议每3个月随访1次（强推荐）。
2.癌变预警方法选择：组织病理学检查是OLK诊断的必需要素，故初次诊断OLK均须进行组织病理学检查（强推荐）。OLK的临床检查包含视诊和扪诊。视诊是包含OLK在内的口腔黏膜疾病常见的临床检查方法。视诊（强推荐）可以帮助临床医师判断病损的颜色、形态、边界是否清晰、是否伴有糜烂等。使用医用放大镜可以帮助临床医师发现微小隐匿病损和OLK病损的细微结构，有助于临床诊断和决策［19］。而扪诊（强推荐）可以帮助临床医师判断病损质地及其是否向周围组织浸润等临床特征，亦有助于对OLK疾病状态的判定。
随着临床诊疗技术的发展，目前已有一些较成熟的椅旁无创或微创辅助检查手段用于监测OLK的恶变风险，其中甲苯胺蓝染色（弱推荐）、自体荧光检查（弱推荐）和DNA倍体检测（弱推荐）对OLK恶变情况的判定具有积极意义［12］，但最终决策仍需结合医师的临床经验。此外，上述辅助检查手段对OLK活检部位的判定也有一定帮助［20］。而亚甲蓝染色（未形成推荐意见）、玫瑰红染色（未形成推荐意见）和卢戈碘液染色（未形成推荐意见）等辅助监测手段，目前仍无确切证据表明其对OLK癌变监测有效［1］。
1.口腔扁平苔藓：常表现为口腔黏膜上白色小丘疹组成的不规则网状或圈状白纹，可伴充血或糜烂，一般与OLK容易鉴别。但发生于舌背的扁平苔藓临床常表现为白色斑片或斑块，与OLK较难鉴别，可通过组织病理检查确诊。
2.口腔白角化症：是指口腔黏膜受到长期物理或化学刺激而出现的白色斑块。临床检查常可发现明确刺激因素，去除刺激因素后，病损可明显缓解甚至消失。此外，口腔白角化症的白色斑块通常边界不清，触诊黏膜弹性无明显降低。
3.口腔黏膜下纤维性变：具有明确的诱发因素，即咀嚼槟榔史。表现为口腔黏膜的大理石样改变，触诊黏膜弹性降低，可扪及纤维条索，进食辛辣刺激食物黏膜疼痛不适感，后期患者出现张口受限、吞咽困难等症状。
此外，OLK还需要与白色海绵状斑痣、白色水肿、梅毒黏膜斑等口腔黏膜疾病相鉴别。
因OLK具有一定的癌变风险，无论是否发生癌变，均应采取管理措施（强推荐），包括但不限于口腔卫生宣教、去除刺激因素、药物治疗、手术治疗、物理治疗和定期随访等［21］。
提倡OLK患者应培养健康的生活方式，戒除吸烟及咀嚼烟草（强推荐）、饮酒（弱推荐）和咀嚼槟榔（强推荐）等不良生活习惯，少食辛辣刺激食物（弱推荐），保持良好的口腔卫生等。口腔医师在临床诊疗中，需去除OLK患者口内的残根残冠（强推荐）、更换不良修复体（强推荐），进行口腔卫生管理（强推荐）。积极去除刺激因素可在一定程度上延缓OLK的疾病进展，降低其癌变风险。
针对OLK药物治疗的疗效仍存争议，维A酸制剂的局部使用（弱推荐）对OLK治疗可能有效。对于OLK全身药物治疗，循证指南中未形成推荐意见，临床诊疗中有使用口服β-胡萝卜素、番茄红素、维生素A、维A酸及其衍生物、维生素E等，其疗效均有待进一步观察与研究。对伴念珠菌感染的OLK，可使用抗真菌药物进行治疗［22］。
口腔黏膜自体荧光检查术是利用病变组织与其相应的正常组织对同一波长激发光源产生不同的光谱变化图，从而判定组织细胞改变的一种方法。自体荧光检查可用于OLK癌变的初筛；辅助确认OLK组织活检位点和高危病损范围；同时亦可作为OLK的无创动态监测。因其具有无创、方便、价格低廉等优势，笔者所在课题组推荐自体荧光检查作为OLK临床诊疗的常规筛查手段之一。
光动力治疗是一种以特定波长的光照射经光敏剂处理过的病变部位，使其发生一系列的光化学和光生物学反应，导致异常增生活跃的细胞发生不可逆损伤并最终死亡，从而选择性破坏病变组织、治疗疾病的技术。OLK的光动力治疗不需要静脉注射给予光敏剂，在临床中通常使用5-氨基酮戊酸作为光敏剂采用湿敷或局部注射的方式使光敏剂富集于细胞增生活跃的部位［28］。所有类型的OLK均为光动力治疗的适应证，对于非均质型、伴有中-重度上皮异常增生以及病损组织中Ki-67高表达的OLK治疗效果更佳［23，29］。光动力疗法的禁忌证为卟啉病、凝血功能障碍、妊娠、尚未控制的严重全身性疾病史（如无法控制的高血压、心脏病、糖尿病、严重的肝肾功能损伤或恶性肿瘤）和任何有光、卟啉或麻醉药物过敏史的患者［23］。与OLK的传统治疗方法相比，光动力治疗具有创伤小、时间短、毒性低、选择性好、可重复治疗、可较好地保护治疗部位的美观和功能等优点。笔者所在课题组推荐光动力治疗作为OLK传统治疗方法的有效补充。
针对OLK病因不明且发病机制复杂，存在癌变风险等特点，笔者所在课题组在长期临床实践过程中总结出以下诊疗体系（图3）：对于去除诱因后观察2~4周仍无反应的口腔黏膜白色斑块，采用自体荧光检查辅助诊断并选择活检部位，通过活检明确OLK诊断。对不伴上皮异常增生的OLK，可采用观察、局部用药、口服药物等方法进行治疗；对伴异常增生且无光动力治疗禁忌证的患者建议使用光动力治疗；对活检明确为浸润癌的患者，转口腔颌面外科治疗。此外，需要对所有OLK患者进行每1~3个月的定期随访，以便及时掌握病情变化。以上为笔者所在课题组对OLK诊疗新体系的阐述，供广大口腔医师在OLK临床诊疗中参考。
注：C2为口腔白斑病的肯定性临床诊断，是指去除OLK可能的致病因素2~4周后损害无改善
综上，在OLK诊断和癌变预警方面，临床需要进行仔细视诊、扪诊并结合相关辅助检查手段和组织病理学检查结果得出最终结论。在OLK治疗方面，需要积极去除可能的局部刺激因素，辅以药物治疗及去除病损的治疗等方式，同时密切随访，以降低OLK的癌变率，提高患者生命质量；其中，OLK诊疗新体系的建立对规范OLK的临床诊疗具有一定的参考价值。
所有作者声明不存在利益冲突
1. 下列哪种类型的口腔白斑病（OLK）为均质型OLK（）
A. 斑块型
B. 颗粒型
C. 疣状型
D. 溃疡型
2. 癌变率最高的OLK类型为（）
A. 皱纹纸型
B. 颗粒型
C. 增殖性疣状白斑
D. 斑块型
3. OLK诊断确定性等级C3的含义是（）
A. 暂时性临床诊断，根据临床初诊检查证据，排除其他可定义的疾病或损害
B. 肯定性临床诊断，去除可能致病因素2~4周后损害无改善
C. 切取病理组织证实诊断，去除可能的致病因素2~4周后损害无改善，结合切取组织病理检查未发现其他可定义病损，表现为OLK的损害特征
D. 切除组织病理证实诊断，外科切除所有临床可见损害，并通过组织病理学检查做出的诊断
4. 在去除OLK刺激因素的所有措施中，循证医学等级为强推荐的措施是（）
A. 戒烟
B. 戒酒
C. 减少亚硝酸盐的摄入
D. 少食辛辣刺激食物
5. 光动力治疗对以下哪种患者的治疗效果最好（）
A. 均质型OLK患者
B. 因全身系统疾病不能耐受外科手术的OLK患者
C. 患有OLK的孕妇
D. 组织活检结果证实OLK伴中重度异常增生者
