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一氧化氮(nitric oxide,NO)是近20余年来生物医学界关注的焦点,对其的研究进展迅猛,所涉及的学科领域广泛。NO是一种重要而独特的体内信号传递分子,在神经细胞间信息交流与传递、血压的恒定维持及免疫系统的宿主防御反应等方面都起着重要的作用,同时参与机体各系统疾病的发生和发展过程。
NO主要由大、小气道和肺泡中的气道上皮细胞、气道内皮细胞、循环内皮细胞及迁移炎性细胞(trafficking inflammatory cells)产生。内源性的NO由L–精氨酸通过一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)合成。人体内有3种NOS亚型,钙依赖性结构性表达的内皮型和神经细胞型NO合酶(eNOS和nNOS),非钙依赖性诱导性表达的细胞因子诱导型(iNOS)合酶。这3种亚型的合成酶在气道中有着不同的表达和调节,并且发挥了不同的病理生理作用。
NO与呼吸系统疾病关系密切。1991年首次发现在哺乳动物的呼出气中存在内源性的NO,1993年报道可通过测定呼出气中NO含量检测气道炎症,并揭示其浓度和炎症严重程度正相关,呼出气中NO的检测和应用给呼吸系统的疾病,特别是气道炎症性疾病的诊断和评估带来了光明的前景。iNOS是在气道产生NO中发挥优势作用的亚型。研究结果显示,iNOS在支气管哮喘(简称哮喘)患者的气道上皮和炎症细胞中较多表达,而在非哮喘患者中表达较少,哮喘患者的部分呼出气NO(FENO)普遍升高,可能与炎症因子刺激导致iNOS转录上调,从而FENO升高。此外,NO还可舒张肺血管平滑肌,调节内皮细胞增殖和血管生成,而在肺动脉高压患者中,FENO下降,经过cGMP特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂治疗可产生NO,从而达到降肺动脉压力的作用更进一步说明了NO的重要作用。
NO的未来阳光灿烂。但回首往事,在发现NO作为信号分子前,有着许多鲜为人知的故事。1864年,诺贝尔以三硝酸丙三醇酯(硝酸甘油)及硅藻土为主要原料,制造出了安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱,使他得以创立科学界的最高奖项:诺贝尔奖。他晚年患有严重心脏病,医生曾建议他服用硝酸甘油以缓解心绞痛的发作,但诺贝尔拒绝了,因为他不相信硝酸甘油的作用。他给他的一位同事留言中称:"医生给我开的药竟然是硝酸甘油,难道这不是对我一生巨大的讽刺吗?"言外之意,"医生居然给我吃炸药?!"1896年,诺贝尔因心脏病发作而逝世,而硝酸甘油有效缓解心绞痛的作用机制,在经过近百年不懈地研究后才发现,正是源自NO。
1953年美国药理学家Robert Furchgott博士发表了首篇乙酰胆碱(ACh)和组胺致兔离体血管条收缩的论文,与给整体动物注射ACh产生舒张作用的观点相反,并发表综述提出血管平滑肌上同时含有运动性和抑制性2种胆碱能受体的假设,一度成为权威。但1978年,在Furchgott的实验室内,发现干预收缩血管的胆碱能M受体激动剂氨甲酰胆碱(carbachol CCh,一种ACh类似物)并不使离体兔主动脉环收缩,反而总使其舒张。他认真仔细地复核实验的每一步骤,设计了精妙的"三明治"血管灌流模型,并敢于面对自己既往错误的观点,在Nature上发表论文,指出乙酰胆碱的舒血管作用依赖于血管内皮释放的某种可扩散的物质。此后,经多个实验室的研究结果表明,这种可扩散的物质正是NO,从而首次发现气体分子可在生物体内发挥信号传递作用,开辟了医学研究的全新领域。
1992年NO被Science评选为"年度分子",同期Science以"Just say NO"为封面,并以"NO News is Good News"为题发表专论,高度评价了NO的发现及其生物学意义。1998年诺贝尔委员将1998年诺贝尔生理学或医学奖授予Furchgott博士及另2位科学家Louis Ignarro和Ferid Murad。





















