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细菌耐药已成为全球不容忽视的问题。抗生素选择性压力是导致和加速耐药性产生的主要因素，包括不适当的选用抗菌药物、药物剂量或疗程不足及抗菌药物质量低劣等[1]。为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，有效控制细菌耐药，2011年我国制定了"全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案"和"抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)"[2,3]。2012年，为进一步巩固2011年专项整治成果，制订了"2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案"[4]。新方案不仅提出要加大抗菌药物临床应用相关指标的控制力度，同时还要对2011年度院、科两级抗菌药物使用率及使用强度的应用情况开展调查。总之，限制和减缓细菌的耐药性已成为当务之急，而降低抗菌药物的使用率和使用强度已成为我国抗生素管理的核心内容。
一方面是抗生素管理政策的要求，一方面是日益严峻的多重耐药环境。临床医生究竟该如何积极应对？起始经验性选择适当的抗菌药物是临床医生的责任。选择抗生素应遵循：(1)细菌流行病学资料；(2)结合病史及多重耐药风险因素判断可能的致病菌；(3)选择常规剂量下累计日处方限定剂量(DDD值)数(DDD数＝该抗菌药物消耗量(g)/DDD值)相对较低的药物；(4)药物治疗中细菌获得耐药性的几率；(5)药物作用时细菌内毒素的释放；(6)考虑单用还是联合；(7)抗菌药物的剂量和给药方式；(8)区分定植和感染。
细菌耐药监测系统不仅可帮助临床医生了解当前细菌耐药情况，同时有助于临床医生初步判断患者可能存在的病原体，为经验性用药提供参考。目前，国内跨省市的监测项目主要有中国CHINET细菌耐药监测、卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)及全国细菌分离物耐药性Etest和琼脂稀释法监测(SEANIR) 。此外，有些地区成立了当地的细菌耐药监测网，如上海和广东[5]。一些有条件的医院还成立了本院的细菌耐药监测网。各类耐药监测数据均显示[6,7,8,9,10,11]，革兰阴性菌在院内感染检出率最高，且以大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌为主。在多重耐药菌(MDR)中，产超广谱β–内酰胺酶(ESBL)的菌株更为多见。该数据提示对于院内感染的经验性治疗应以广谱覆盖革兰阴性菌为主，选择对产ESBL菌株具有较强抗菌活性的抗菌药物。
由于临床上明确的微生物学报告需要在标本送检3 d后获得，因此对临床疑似或确诊感染的患者，应根据其病情及可能存在的病原体进行经验性治疗。如前所述，我国院内感染的经验性治疗应以广谱覆盖革兰阴性菌为主，如医院获得性肺炎、机械通气相关性肺炎、粒细胞缺乏伴发热及复杂性腹腔内感染[12,13,14]。只有存在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)感染高危因素或当地MRSA检出率高时，才考虑联合抗MRSA药物治疗。
在选用抗革兰阴性菌药物时，应关注患者是否存在MDR感染风险。MDR感染的高危因素包括：(1)近90 d内接受过抗菌药物治疗；(2)入院时间≥ 5 d；(3)所在社区或医院内抗菌药物的耐药率高；(4)存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治疗；(5)入住ICU；(6)接受侵袭性治疗(如鼻胃管、中心静脉插管、尿路插管、机械通气)等[12,15,16,17,18,19]。对于存在MDR高危因素的患者，还可结合患者病史，推断可能存在哪种MDR致病菌感染。如既往接受头孢菌素尤其是三代头孢菌素治疗的患者，产ESBL菌株感染的风险明显增加[20]，且我国产ESBL菌株的检出率高[11]，该情况下可高度怀疑产ESBL菌株感染。而对免疫力低下的患者，如既往接受化疗、皮质激素治疗或粒细胞缺乏患者，铜绿假单胞菌感染的风险增加[19]。
新版"2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案"中提出，加大抗菌药物临床应用相关指标的控制力度，并对不同类型医院的抗菌药物使用强度(即抗菌药物累计DDD数/同期收治患者人天数×100)进行细化，综合医院、口腔医院及妇产医院(含妇幼保健院)抗菌药物使用强度力争控制在每百人每天40 DDD数以下；肿瘤医院控制在每百人每天30 DDD数以下；儿童医院控制在每百人每天20 DDD数以下(按成人规定日剂量标准计算)；精神病医院则控制在每百人每天5 DDD数以下[4]。为了降低抗菌药物的使用强度，在经验性选用治疗药物时应选择常规剂量下DDD数相对较低的药物。治疗中重度感染的常见抗菌药物的DDD数见表1。
常见中重度感染抗菌治疗方案的DDD数比较
常见中重度感染抗菌治疗方案的DDD数比较
| 药物名称 | DDD值(g) | 轻中度感染或敏感菌感染时的给药剂量 | 严重感染或怀疑MDR致病菌感染时的给药剂量 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 日剂量 | DDD数 | 日剂量 | DDD数 | ||
| 美罗培南 | 2 | 1.0 g，1次/8 h | 1.50 | 2 g，1次/8 h | 3.0 |
| 亚胺培南 | 2 | 0.5 g，1次/6 h | 1.00 | 1.0 g，1次/6 h | 2.0 |
| 厄他培南 | 1 | 1.0 g，1次/d | 1.00 | 1.0 g，1次/d | 1.0 |
| 头孢哌酮/舒巴坦(2∶1) | 4 | 3.0 g，1次/8 h | 1.50 | 6.0 g，1次/12 h | 2.0 |
| 头孢曲松 | 2 | 2.0 g，1次/d | 1.00 | 4.0 g，1次/d | 2.0 |
| 头孢吡肟 | 2 | 2.0 g，1次/12 h | 2.00 | 2.0 g，1次/8 h | 3.0 |
注：DDD值：日处方限定剂量；DDD数：抗菌药物的DDD数即该抗菌药物消耗量(g)/DDD值
抗菌药物作用于病原体时，由于敏感菌株被杀灭，耐药菌株存活，从而产生药物对菌株的选择性压力，导致细菌耐药。Du等[20]2001年发表的一项回顾性研究结果显示，既往接受第三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素。作者认为，慎用第三代头孢菌素有助于预防产ESBL肠杆菌感染。不仅如此，既往接受三代头孢菌素治疗的患者，还可能增加产AmpC β–内酰胺酶肠杆菌感染风险[21]。而喹诺酮类药物的不规范应用可加重多种耐药菌如MRSA、耐喹诺酮类革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)的感染率[22]。因此，为了减少细菌耐药，应慎用附加损害大的药物。
内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜上的脂多糖成分，是革兰阴性菌的主要致病成分之一。内毒素可损伤患者内皮细胞并改变屏障功能，引起全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒血症，严重者可导致多器官功能衰竭，甚至死亡。抗菌药物在治疗革兰阴性菌感染时，由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度，特别是中重度感染患者，可能会因抗菌药物内毒素的释放增加病死率[23]。
有研究对比了β–内酰胺类(亚胺培南、头孢他啶、氨苄西林、克拉维酸、氨曲南、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、氨基糖苷类(庆大霉素)及氯霉素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及阴沟肠杆菌杀菌过程中细菌内毒素释放的影响[24,25]。结果显示，亚胺培南内毒素释放水平最低，头孢他啶、氨曲南、氨苄西林/舒巴坦及氯霉素的内毒素释放水平较高。此外，同类抗菌药物对比(亚胺培南和美罗培南)，亚胺培南内毒素释放水平最低(1.1 μg/2 ml和12.0 μg/2 ml)[26]。该研究者将2 ml抗菌药物与菌株的培养基滤液与20 mg D–氨基半乳糖(D–GalN)经腹膜注射入D–GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率。结果显示，在0.5倍MIC浓度下，亚胺培南和美罗培南过滤液对小鼠的诱导死亡率分别为17%和100%；2倍MIC浓度下分别为0和17%。其原因与亚胺培南及青霉素结合蛋白(PBP)的结合特点相关。亚胺培南主要与细菌PBP1和PBP2结合，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放。青霉素类、头孢菌素、单环内酰胺类及β–内酰胺类/β–内酰胺酶抑制剂则主要与PBP1和PBP3结合，药物与PBP3结合后使细胞破裂，形成丝状体，释放较多内毒素[23,27,28,29,30]。
从合理应用抗生素的角度来讲，可单药治疗的患者即单药治疗(如粒细胞缺乏伴发热患者和产ESBL肠杆菌感染的患者)，不要额外增加抗生素使用强度。研究结果显示，粒细胞缺乏伴发热患者单药治疗与联合治疗的疗效相当，因此指南中推荐亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或头孢吡肟单药治疗，除非怀疑MRSA感染[13]。产ESBL肠杆菌感染的患者采用碳青霉烯类单药治疗即可获得很好的疗效[31,32,33]。
联合治疗的目的是扩大细菌抗菌谱，获得相加或协同作用。对于存在MDR鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌感染风险的医院获得性肺炎和机械通气相关性肺炎患者，多推荐联合治疗。亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合具有协同作用，可用于MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的治疗[34]。亚胺培南与庆大霉素、环丙沙星或左氧氟沙星联合可使药物的敏感度上升11.1%、8.1%和8.0%[35]。临床已有碳青霉烯类药物联合舒巴坦成功治疗MDR鲍曼不动杆菌或碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染的病例报道和临床研究[36,37]。
抗菌药物给药剂量及给药方式的确定主要依赖于药物在人体内的药代动力学/药效学(PK/PD)特点。以亚胺培南为例：对于非MDR耐药菌感染的患者，亚胺培南0.5 g，1次/8 h即可满足治疗所需；但对于MDR致病菌感染的患者，Monte Carlo模拟的研究结果提示亚胺培南1 g，1次/8 h才能获得理想的治疗效果[38,39]。注射用亚胺培南/西司他丁钠说明书中也明确指出：对于由不太敏感的病原体所引起的严重感染，推荐给药剂量为1 g，1次/6 h或1次/8 h。给药时，延长亚胺培南给药时间能获得更长的药物浓度超过MIC的时间(T>MIC)，当MIC＝2 mg/L时，亚胺培南2 h给药与0.5 h给药的T>MIC时间分别为77.8%和44.1%；当MIC＝4 mg/L时，亚胺培南2 h给药时间的T>MIC时间仍>60%，是0.5 h给药时的3倍[40]。正确的给药剂量和方式不仅能提高临床疗效，迅速缓解感染症状和体征，同时也能减少细菌耐药；反之若抗菌药物剂量不足或给药方式不正确则降低临床疗效，增加临床并发症和细菌耐药的风险。
正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植。当机体免疫功能低下时，原来正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其他部位，造成感染。鲍曼不动杆菌是常见的条件致病菌，也是最容易在体表定植的革兰阴性杆菌。据调查，约1/4的正常成人可以定植该菌[41] 。国外也有数据显示，入住ICU的患者50%以上存在细菌定植，而鲍曼不动杆菌的定植率达39%[42]。临床上对于痰培养显示鲍曼不动杆菌阳性的患者，应首先怀疑定植菌，因为鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此。文献报道，鲍曼不动杆菌感染与定植的比例为1∶3.5～12[43]。根据患者的临床表现和体征评估是否存在感染，若判断为感染，可在之前经验性治疗的基础上联合用药，如经验性用药选择的是碳青霉烯类，3 d时培养出鲍曼不动杆菌，且根据临床体征判断可能为鲍曼不动杆菌感染，则在碳青霉烯的基础上联合舒巴坦。总之，一定要避免对定植菌使用抗菌药物治疗，否则不仅增加了DDD数，同时也增加了定植菌耐药的风险。
