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抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome，ASS)是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)的一种特殊类型，有特征性的血清抗合成酶抗体阳性，根据不同的抗合成酶抗体又分为不同的ASS的临床亚型，不同的临床亚型在临床特征、预后等方面都会有所不同；抗组氨酰转运RNA合成酶(anti-histidyl-tRNA synthetase，抗Jo-1)综合征是最常见的ASS亚型[1]。现报道1例复发性抗Jo-1综合征患者，以期提高对本类疾病的认识。
患者女，72岁，因"间断发热、咳嗽、咳痰2年，再发1周"于2016年1月24日入院。患者于2014年5月9日无明显诱因出现发热，最高体温37.9 ℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，无呼吸困难，当地医院给予头孢呋辛、莫西沙星治疗无效，体温升至38.3 ℃，并出现双腿乏力，上楼时需上肢协助支撑扶手。于当地医院住院查血常规大致正常，红细胞沉降率(ESR) 45 mm/1 h，肌酸激酶(CK)553 U/L，抗核抗体(ANA)谱：抗Jo-1抗体(＋)，ANA(－) ，胸部CT(2014年5月22日，图1，图2)可见双肺多发索条影，散在片状实变影，肌电图未见明显异常，考虑"间质性肺疾病合并感染"，给予糖皮质激素(激素)治疗：甲泼尼龙40 mg，1次/12 h，静脉滴注，7 d后改为40 mg/d，静脉滴注，7 d后改为口服48 mg/d，联合多种抗生素治疗后临床症状逐渐缓解。出院后甲泼尼龙逐渐减量(每2周减4 mg)。2015年2月(口服甲泼尼龙2 mg/d)患者再次发热，最高体温37.9 ℃，伴咳嗽，咳白黏痰，活动后气短，复查胸部CT(2015年2月23日，图3，图4)可见双肺多发索条、斑片、磨玻璃影，再次住院，期间查肌炎抗体谱：抗Jo-1抗体：96 RU/ml(正常值<15 RU/ml)；四肢肌肉核磁共振示"双下肢肌肉萎缩"(具体不详)；支气管镜下右下叶后基底段肺活检示"肺泡间隔略增宽，可见不典型机化灶"，右上臂肌活检病理示"符合炎性肌病表现"。考虑ASS，再次给予治疗(甲泼尼龙静脉滴注，40 mg，1次/12 h，3 d后改为40 mg, 1次/d)后症状逐渐减轻出院(口服甲泼尼龙40 mg/d)。出院后2周患者因顾虑激素的不良反应，自行调整为甲泼尼松20 mg，1次/d，并逐渐减量，至2015年8月口服甲泼尼龙2 mg/d并长期维持。2016年1月16日患者无明显诱因再次出现发热(体温最高38.3 ℃)，伴咳嗽，咳少量白色黏痰，口服头孢克洛250 mg，2次/d，后体温升至39.9 ℃，并逐渐出现活动后气短，胸部CT(2016年1月23日，图5，图6)可见双肺病变明显加重，双肺(双下肺、左舌叶及右中叶明显)大片渗出影，部分为实变，为进一步诊治收入住院。追问病史发现患者2010年无明显诱因出现左侧肘部、右手拇指、示指桡侧皮肤粗糙。起病以来无雷诺现象或光过敏，无口眼干及关节肿痛。既往史：2014年应用激素期间曾有血糖升高，诊断为"类固醇性糖尿病"，间断胰岛素对症应用。其余个人史、婚育史和家族史无异常。入院体检：血压132/72 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，脉搏72次/min，肢端氧饱和度91%，技工手、Gottron征阳性，双下肺可闻及爆裂音，心脏及腹部未发现阳性体征，上肢肌力正常，双下肢近端肌力Ⅴ－级，无压痛，双下肢不肿。
入院后完善系列辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能及电解质、血清免疫球蛋白及补体水平大致正常。动脉血气分析(不吸氧，静息)：pH值为7.42、PaCO2为37.2 mmHg，PaO2为61.5 mmHg，HCO3－为24.4 mmol/L。血清CK为2 325 U/L，CK-MB为24.8 μg/L，血清肌钙蛋白I(cTnI)正常；ESR：34 mm/1 h，超敏C反应蛋白为22.67 mg/L；ANA18项：Ro 52强阳性(＋＋＋)，Jo-1强阳性(＋＋＋)，抗中性粒细胞胞质抗体、血清1，3-β-D-葡聚糖(G试验)及半乳甘露聚糖(GM试验)均阴性；痰送检多种病原学(包括细菌、真菌及MTB)均为阴性，心脏彩色多普勒超声提示左心室松弛功能减低，左心室射血分数69%，其余未见异常。结合病史及上述辅助检查结果，考虑抗Jo-1综合征、低氧血症，给予甲泼尼龙(40 mg，1次/12 h，静脉滴注14 d)、丙种球蛋白(10 g/d，5 d)、依诺肝素钠(6 000 U/d，皮内注射)，第3天患者体温恢复正常，1周后咳嗽、活动后气短等临床症状逐渐改善，复查胸部CT(图7，8)。遂于2016年2月8日起调整方案为激素(口服泼尼松50 mg/d)联合免疫抑制剂(口服吗替麦考酚酯分散片0.5 g，2次/d)并出院门诊随诊。出院后2周起，泼尼松逐渐减量，至2016年6月5日为泼尼松15 mg/d，胸部CT可见肺内病变较前明显吸收(图9，10)；建议维持目前剂量泼尼松3～5个月后逐渐减量，吗替麦考酚酯分散片维持剂量口服。随访至2017年1月(泼尼松减量至5 mg/d)，患者病情平稳，日常活动无明显不适，复查胸部CT较前变化不大，继续门诊随访。
2003年Dalakas和Hohlfeld[2]提出IIM的不同临床亚型时已提及ASS，但2010年才由Connors等[3]正式制定ASS的诊断标准：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有以下一项临床表现：雷诺现象、关节炎、间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、发热(未找到其他导致发热的病因)及技工手(手皮肤增厚、皲裂，尤其是手指尖的皮肤)。之后人们才逐渐认识ASS[1,4,5,6,7,8]，本病女性多见，上述临床表现中以ILD最常见，ASS患者的ILD发生率可达67%～100%，明显高于其他IIM亚型(ILD发生率为23%～65%)[9]。患者可没有明显的肌痛、肌无力、向阳征等皮肌炎/多肌炎的常见临床表现。本例患者病程中存在发热和明显的多肌炎的临床和实验室表现，在起病初期存在肌无力表现，每次急性加重阶段均伴有血清肌酶升高，第2次复发阶段四肢肌肉核磁共振和肌活检病理均符合炎性肌病表现，本次入院后体检发现有明确的"技工手"。
根据不同的抗合成酶抗体类型分为不同的ASS亚型，共有20种合成酶，现已发现10种抗合成酶抗体，临床中以抗Jo-1最多见(约占ASS的68%～87%)，是1980年首次发现并命名的，见于15%～25%的多发性肌炎患者；而非抗Jo-1的抗合成酶抗体率仅为3%[1,10]。不同亚型的ASS临床表现有所不同，抗Jo-1-ASS在临床上常有IIM的相关表现、血清CK升高等而被拟诊为多肌炎或皮肌炎，但非抗Jo-1-ASS在临床上肌炎相关表现并不明显，可以仅表现为ILD[1]；以至于有报道认为，非抗Jo-1-ASS的ILD发生率高于抗Jo-1-ASS[11]。
Marie等[11]、Stanciu等[12]和Zamora等[13]的报道显示，抗Jo-1-ASS的胸部CT表型以非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)型为主，其次为机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)型或NSIP合并OP型，少部分表现为(usual interstitial pneumonia，UIP)型。鉴于对于已临床诊断ASS的患者常规不推荐肺活检，尤其是外科肺活检。关于Jo-1-ASS的肺病理的文献并不多，Marie等[11]的报道中以NSIP型最多见，其次是OP、UIP型；Zamora等[13]的病例中则以OP最多见，其次为NSIP；少部分表现为UIP型和弥漫性肺损伤(diffuse alveolar damage, DAD)。但Yousem等[14]的报道中则提示，以UIP型最多见，其次是急性或机化性DAD型、纤维化性间质性肺炎基础上的急性加重，少部分表现为NSIP型，但其研究对象中除了常规的抗Jo-1-ASS患者外，还有一部分是尸检标本、抗Jo-1-ASS受者接受肺移植术后的移除肺。本例患者的多次急性加重阶段的胸部CT表现以NSIP并OP型为主。鉴于患者在本次入院后结合临床表现、血清学表现确诊为抗Jo-1综合征而未安排肺活检；不过她在第二次急性加重阶段的经支气管镜肺活检提示肺内有"不典型机化灶"。
激素是治疗抗Jo-1-ASS基础用药[1,10]，Stanciu等[15]建议，为减少激素减量后复发率，建议对于有ILD的抗Jo-1-ASS患者联合免疫抑制剂治疗。本例患者本次住院时肺内病变弥漫，存在严重低氧血症，故静脉滴注大剂量激素联合丙种球蛋白，鉴于患者有明确的ILD，且已有两次激素减量后病情反复，此次在病情趋于平稳后及时联合吗替麦考酚酯治疗。随访至今，患者已病情平稳1年余。
抗Jo-1-ASS是最常见的ASS亚型，女性多见，常有发热、肌炎、"技工手"等IIM的临床表现；抗Jo-1-ASS中ILD常见，胸部CT表型及肺脏病理表型以NSIP、NSIP并OP或OP型多见，UIP型少见。治疗上，对于合并ILD的抗Jo-1-ASS患者建议激素联合免疫抑制剂治疗，以减少激素减量后的病情反复。
