马尔尼菲青霉病及诺卡菌病发病率低，病死率较高，临床表现无特异性，目前暂未见两者合并感染的病例报道，现报道1例马尔尼菲青霉并皮疽诺卡菌肺部感染伴血行感染病例，分析两者感染的临床特点，为其诊断及治疗提供帮助。
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患者男，52岁，因"反复发热、咳嗽、咳痰、胸痛2个月余"于2017年2月14日入住我院呼吸科。患者入院前2个月受凉后出现低热，体温38 ℃左右，咳嗽，咳少量白色黏痰，咳嗽时左侧胸痛，胸部CT检查提示左肺有斑片状阴影及左侧胸腔少量积液。在外院抗感染治疗4 d，左侧胸痛加剧，伴气促胸闷。12月15日我院急诊胸部CT检查示双肺散在斑片状高密度影，左侧包裹性胸腔积液，左下肺膨胀不全（图1，图2），给予莫西沙星0.4 g 1次/d，4 d后胸痛缓解，但仍咳嗽、咳黄痰，于12月23日转入呼吸科。12月24日胸部CT检查示双肺病灶较前增加（图3，图4），12月25日晨出现高热，体温高达39.3 ℃，痰培养结果示马尔尼菲青霉阳性（图5,图6,图7），血培养阴性，给予头孢哌酮/舒巴坦联合伏立康唑抗感染，1 d后体温恢复正常。12月29日复查胸部CT示双肺病灶较前缩小（图8，图9），于2017年1月4日出院，出院后继续口服伏立康唑。1月7日再次出现高热，体温达39 ℃，咳嗽、咳少量黑痰，左侧胸痛及左肩背部疼痛，先后给予头孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星联合伏立康唑治疗后，仍有间歇发热，多为中低度发热，偶有高热，稍有胸痛，伴头痛、头晕及乏力，于2017年2月14日第2次入住呼吸科。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎相关性肾炎，糖尿病病史1年余，服用泼尼松片和恩替卡韦1年。入院体检：体温39.5 ℃，脉搏120次/min，呼吸26次/min，血压120/80 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），意识清，颈软，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心腹查体未见异常。双下肢轻度水肿。血常规示白细胞计数为12.1×109/L，中性粒细胞占0.96，血红蛋白为119 g/L，血小板为285×109/L。ESR为79 mm/1 h，降钙素原为16 μg/L，C反应蛋白为354 mg/L。血白蛋白为23.6 g/L。糖化血红蛋白为7.6%，乙型病毒性肝炎三对指标HBsAg、HBeAb和HBcAb均阳性，乙型病毒性肝炎DNA定量为126 IU/ml。肾病指标：尿蛋白定性（++），尿蛋白定量为2.3 g/24 h。2017年2月16日胸部CT示右上肺病灶较前缩小，双肺新发多个结节灶（图10，图11）。经基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）方法鉴定为皮疽诺卡菌，血培养为皮疽诺卡菌（图12,图13,图14）。头颅核磁共振平扫示脑内多发腔隙性梗死灶，轻度脑白质疏松症。支气管镜检查：支气管化脓性炎症，左上叶尖后段、下舌段、下叶基底段支气管黏膜充血水肿，管腔可见脓性分泌物。入院后给予美罗培南（1 g，1次/8 h，静脉滴注）、多西环素（0.1 g，1次/12 h，静脉滴注）、伏立康唑（0.2 g，1次/12 h，静脉滴注），治疗9 d后，患者仍有中低度发热。2017年2月22日血培养结果示皮疽诺卡菌阳性，改用美罗培南、伏立康唑联合磺胺甲
唑/甲氧苄啶0.96 g，3次/d，口服，10 d后患者体温恢复正常，咳嗽、咳痰、胸痛缓解，好转出院，出院诊断为马尔尼菲青霉并皮疽诺卡菌肺部感染伴血行感染。出院后继续口服伏立康唑联合磺胺甲
唑/甲氧苄啶治疗。2017年3月23日复查胸部CT示双肺病变吸收（图15，图16），停用伏立康唑。2017年6月7日复查胸部CT示双上肺病变进展（图17，图18），考虑可能为马尔尼菲青霉感染复发，停用磺胺甲
唑/甲氧苄啶，改为口服伏立康唑治疗，患者因经济原因只服用伏立康唑10 d。2017年8月20日复查胸部CT示双肺病变较前吸收（图19，图20），但双肺仍有病灶，患者继续口服伏立康唑10 d。2017年10月30日复查胸部CT示双肺多形态病变基本同前，2018年3月6日复查胸部CT示双肺病变基本同前。
马尔尼菲青霉病（penicilliosis marneffei，PSM）是一种地方性疾病，多发于东南亚和中国南部等气候温热潮湿地区，免疫力低下人群易感，主要见于人免疫缺陷病毒感染患者，目前非人免疫缺陷病毒感染患者的PSM逐渐增加，且病死率高，Chan等[1]发现非人免疫缺陷病毒感染的PSM患者的病死率为27.7%（33/119）。马尔尼菲青霉（penicillium marneffei，PM）是青霉属中唯一的温度敏感的双相型真菌，在人体和37 ℃富营养的培养基上呈酵母相，而在室温下或在肺空洞内生长者则呈霉菌相，其主要宿主为竹鼠，在人免疫功能低下时，密切接触竹鼠可能通过呼吸道、消化道或皮肤伤口进入体内，致人类感染。PSM临床表现为发热、皮疹、皮下组织和深部软组织脓肿，肝脾及淋巴结肿大，可累及多个器官，如皮肤、骨髓、肺及肝脏等。
诺卡菌是条件性致病菌，与PM类似，多见于免疫功能低下者，也可见于免疫功能正常人群[2,3,4]。诺卡菌广泛存在于空气、土壤和水生环境中，是一种革兰染色阳性及抗酸染色弱阳性的需氧杆菌。目前国内外诺卡菌病的报道主要为个案或少量病例分析。目前报道的诺卡菌中约25种可能引起人类感染，以巴西诺卡菌及星形诺卡菌多见。诺卡菌可经呼吸道、消化道和皮肤进入人体，呼吸道是主要侵入途径，肺部是主要感染部位[5]，肺外诺卡菌病通过血液传播或坏死性肺炎播散到胸膜、心包、纵隔和腔静脉引起感染，肺外感染的常见部位为颅内，脓肿形成是诺卡菌病的特征。根据诺卡菌属临床分离株的药敏试验分型，皮疽诺卡菌为药敏分型Ⅴ型，对环丙沙星、利奈唑胺和亚胺培南敏感，对氨苄西林、广谱的头孢菌素、克拉霉素和除阿米卡星外的所有氨基糖苷类药物耐药[6]。
PSM和诺卡菌病胸部影像学表现多样化，均可表现为肺段或肺叶浸润性病变，结节或粟粒状阴影，可出现空洞、胸膜改变、胸腔积液等[5,7,8,9]。两种病原体感染的临床表现及肺部影像学均缺乏特异性，诊断主要依靠病原学证据，而诺卡菌培养时间长、鉴定较困难。PSM的临床表现、病理组织学表现与结核相似，人免疫缺陷病毒阴性患者常误诊为结核病，当抗结核治疗无效时，应考虑PSM[10]。肺诺卡菌病进展迅速，可出现空洞，尤其是发生在免疫抑制者的感染，需与诺卡菌感染鉴别[11]。
体外药敏试验结果证明PM对多种抗真菌药物敏感，非人免疫缺陷病毒感染者目前首选方案为两性霉素B 0.6~1.0 mg·kg-1·d-1治疗2周，病情稳定后改用伊曲康唑400 mg/d，维持治疗10周，长期维持伊曲康唑治疗可减少复发风险。对于不能耐受两性霉素B的患者可选用伏立康唑，伏立康唑治疗PSM有效且耐受性良好[12]，但治疗时间目前无统一标准，氟康唑治疗效果欠佳[13]。诺卡菌感染治疗首选磺胺类药物，诺卡菌大多数对磺胺类药物敏感，但耐药株逐渐增加，其他对诺卡菌敏感的抗菌药物包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、头孢噻肟、米诺环素、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、替加环素和阿莫西林/克拉维酸钾，其中利奈唑胺几乎对所有已知的致病诺卡菌有抗菌活性[14]。诺卡菌病治疗的疗程长，治疗时间主要与病情的严重程度、临床表现和免疫状态相关，治疗时间一般为6~12个月[15]。
本例为中年男性，有乙型病毒性肝炎相关性肾炎及糖尿病，长期服用糖皮质激素，属于两种病原菌的易感人群。其临床表现无特异性，第一次住院痰培养为PM，因为肾病不能耐受两性霉素B，选用伏立康唑抗真菌治疗，但出院后病情进展，使用多种广谱抗生素治疗病情无缓解，待血培养结果示皮疽诺卡菌阳性后，改用磺胺甲
唑/甲氧苄啶，患者症状缓解，提示美罗培南抗皮疽诺卡菌效果欠佳，磺胺甲
唑/甲氧苄啶应为首选。该患者除肺部外未发现其他感染灶，使用磺胺甲
唑/甲氧苄啶后肺部病变较前吸收，且诺卡菌最常见的感染部位为肺部，支持PM并皮疽诺卡菌肺部感染伴血行感染诊断。患者2次送检痰培养及30余次血培养，在培养结果回报前经验性治疗效果差，提示病原学证据对治疗至关重要。
文献报道磺胺甲
唑/甲氧苄啶在体外试验时可提高两性霉素B和伏立康唑对抗球孢子菌的抗菌活性[16]，但未见磺胺甲
唑/甲氧苄啶可加强伏立康唑抗PM活性的报道。本例使用伏立康唑治疗3个月、磺胺甲
唑/甲氧苄啶治疗1个月肺部病灶明显缩小，停用伏立康唑。磺胺甲
唑/甲氧苄啶治疗3个半月后复查肺部病灶增加，停用磺胺甲
唑/甲氧苄啶，改用伏立康唑治疗10 d，因费用问题停止治疗。2个月复查胸部CT示肺部病灶较前缩小，需考虑PM感染复发的可能，同时也提示抗感染时间长是减少复发的关键。
所有作者均声明不存在利益冲突
