据国家卫生健康委制定的"新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）"意见^[1]，重型COVID-19患者应接受鼻导管或面罩吸氧。当接受标准氧疗后呼吸窘迫和（或）低氧血症无法缓解时，可考虑使用经鼻高流量氧疗或无创通气，若短时间（1~2 h）内病情无改善甚至恶化，应当及时进行气管插管和有创机械通气。

临床救治中，危重型COVID-19患者延迟气管插管患者的预后较差，有两个难点需考虑。（1）插管时机的把握：经鼻高流量氧疗的患者，ROX指数[SpO₂/（FiO₂×RR）]可作为是否行气管插管的评价指标，建议经鼻高流量氧疗12 h后ROX指数<3.85的患者给予气管插管有创机械通气^[2]。早期肺炎导致的轻度ARDS患者的前瞻性多中心RCT研究结果显示，无创正压通气未能降低气管插管率；无创通气48 h，分钟通气量>11 L/min是治疗失败的独立危险因素^[3]。建议经鼻高流量氧疗或无创通气2 h后，PaO₂/FiO₂<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的COVID-19患者，尽早给予气管插管行有创通气^[4]。（2）插管时的防护：对于拟行气管插管患者，可针对操作者、患者和环境三方面采取有效的医院感染防控措施。气管插管应避免反复尝试，减少暴露。在进行气管插管操作时按三级防护标准，并佩戴个人防护装置。推荐快速诱导气管插管，联合应用镇静药、镇痛药和肌肉松弛药，麻醉充分，减少患者呛咳和飞沫扩散危及操作者^[5]。

危重型COVID-19患者有时病程进展较快，经过规范的ARDS治疗仍难以纠正的低氧血症^[6]，需在缺氧造成多器官损伤之前及时启动体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。

在最优的通气条件下（FiO₂≥0.8，潮气量为6 ml/kg，PEEP≥10 cmH₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa），如果无禁忌证，且满足以下条件之一即可启动ECMO^{[7,8,9,10,11]}：（1）PaO₂/FiO₂<50 mmHg超过3 h；（2）PaO₂/FiO₂<80 mmHg超过6 h；（3）FiO₂=1.0，PaO₂/FiO₂<100 mmHg；（4）动脉血pH值<7.25且PaCO₂>60 mmHg超过6 h，且呼吸频率>35次/min；（5）呼吸频率>35次/min时，血pH值<7.2且平台压>30 cmH₂O；（6）严重漏气综合征；（7）合并心源性休克或者心脏骤停。

ARDS患者常需镇静镇痛甚至肌肉松弛药物，以改善人机协调性，防止呼吸机相关肺损伤。但我们在本次对危重症COVID-19患者的救治过程中发现，很多机械通气患者在深度镇静镇痛药物下完全丧失了自主呼吸且对于刺激也无或仅有很弱的反射，这对患者的气道管理、早期拔管和后期肺康复均不利。

研究结果表明，完全控制通气可致重力依赖区肺通气不良、膈肌萎缩；自主呼吸可改善通气血流比，降低肺应变，但过强的自主呼吸则会造成人机不协调、吸气末跨肺压过高，自身诱发肺损伤的风险明显增加。因此ARDS机械通气患者是否保留自主呼吸颇有争议，轻中度ARDS保留患者自主呼吸可能有益^[12]，重度ARDS患者早期需限制过强的自主呼吸驱动。

早期神经肌肉阻滞剂有助于限制患者过强的自主呼吸驱动，但需在充分镇痛镇静治疗基础上应用，其在ARDS的应用亦无定论。2010年发表在NEJM的ACURASYS研究结果表明，对于重症ARDS患者，早期使用肌肉松弛药可以改善90 d病死率，并增加脱离呼吸机时间并不减弱肌肉力量^[13]；而2019年同样发表在NEJM的ROSE研究的结论是，在接受高PEEP治疗的中重度ARDS患者中，使用肌肉松弛药物并不显著改善90 d病死率^[14]。本次世界卫生组织（WHO）对COVID-19患者神经肌肉阻滞剂的推荐还是非常谨慎：对于中重度ARDS患者氧合指数（PaO₂/FiO₂<150 mmHg），不推荐为常规用药^[15]。

因此，机械通气的COVID-19患者，需结合呼吸衰竭的严重程度、人机协调性等因素选择合理的镇静镇痛策略。器官功能相对稳定或恢复期的患者，可给予浅镇静、保留自主呼吸，可结合患者疾病状态进行每日唤醒，评价气道自主廓清能力及人机协调性，患者清醒配合且咳痰能力较好，可尝试早期拔除气管插管，以减少机械通气时间和住ICU时间。但对处于应激急性期或器官功能不稳定的患者，宜给予较深镇静以保护器官功能。

ICU重症患者常由于昼夜节律颠倒、紧张焦虑情绪、潜在的神经精神疾病和病毒性肺炎缺氧等因素导致谵妄状态，这在危重型COVID-19患者中并不少见。谵妄又称为急性脑病综合征，是由多种原因导致的临床综合征，主要表现为注意力无法集中和认知功能障碍，通常起病急、病情波动明显。

谵妄在ICU患者中常见，发病率约30%~50%，接受机械通气的患者该比例可高达50%~75%^[16]。高龄、痴呆、昏迷史、入ICU前手术或创伤史、疾病的严重程度等均为谵妄发生的危险因素^[16]。与无谵妄患者相比，谵妄患者机械通气及住院时间更长、病死率更高、长期认知损害风险更高^[17]。因此，谵妄的管理极为重要，除了治疗原发疾病，合理的非药物和药物干预也很关键。

关于谵妄的非药物干预，2018年PADIS指南推荐使用多元非药物干预措施，包括认知刺激、使用闹钟调整生物节律、尽量减少光和噪音而改善睡眠等，该干预主要关注（但不限于）降低成人危重患者谵妄可变的危险因素，改善认知，优化睡眠、活动、听觉及视觉^[16]。多项研究评估了这些干预措施，提示可改善患者预后^[18]，因此，对危重患者谵妄状态进行早期干预是可行的。非药物治疗的ABCDEF集束化策略（ABCDEF bundle intervention）可有效降低谵妄的发生率、减少谵妄持续天数；一个由多项干预措施组成的标准化照护程序，包括疼痛的评估、预防和处理、每日唤醒试验和自主呼吸试验、止痛剂及镇静剂的选择、谵妄的监测/处理、早期活动以及家属参与和授权。当前疫情下，家属参与和授权不可实施。但医护人员的知识水平及态度等因素会影响谵妄干预方案执行的依从性，需确保集束化策略能够真正融入到日常照护体系中^[19]。

关于谵妄的药物预防及治疗，2018年PADIS指南指出不推荐常规使用氟哌啶醇（一种非典型的抗精神病药）或HMG-CoA还原酶抑制剂（例如他汀类药物）治疗谵妄，推荐使用右美托咪定治疗成人机械通气患者的谵妄^[17]。2018年AJRCCM发表的研究结果表明，夜间给予小剂量镇静药物右美托咪定可以预防ICU患者的谵妄^[20]。而MIND-USA研究结果提示，与安慰剂相比，氟哌啶醇及齐拉西酮均不能为ICU谵妄患者提供明显获益^[21]。2018年JAMA发表的一项研究同样认为氟哌啶醇不能降低危重患者发生谵妄的风险，且没有提高患者28 d的存活率^[22]。

使用抗精神病药预防或治疗谵妄尚无确切证据，针对当前危重型COVID-19患者，谵妄的管理也是我们不能忽视的重要的治疗内容之一。

重型、危重型COVID-19患者体内存在炎性因子的上调，这一点在新近发表在《新英格兰医学杂志》的描述首批感染者临床特征的研究中已经得到证实：与非ICU患者相比较，入住ICU的患者具有更高的血浆IL-2、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子水平^[23]。《中华结核和呼吸杂志》发表的29例COVID-19患者资料表明，危重型和重型患者较轻症患者血清中IL-2受体（IL-2R）、IL-6表达水平显著升高^[24]，说明该类患者很可能存在细胞因子风暴。

细胞因子风暴是指机体感染微生物后引起体内多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、干扰素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因之一。严重急性呼吸窘迫综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）冠状病毒、H1N1流感病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒感染均可导致细胞因子风暴，重症感染患者血清中IL-17、趋化因子-10（Interferon-inducible protein-10，IP-10）、IL-6、粒细胞集落刺激因子（granuocyte colony stimuating factor，G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、MCP-1、MIG等细胞因子水平显著增高^[25]。细胞因子风暴在上述病毒导致的ARDS中具有重要作用，引起过激的免疫反应，免疫调控网络失衡，终致多器官功能衰竭。

针对细胞因子风暴的治疗，除了激素、免疫抑制剂等药物治疗手段，危重症患者的综合管理尤为重要。有学者认为，通过早期持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以清除患者体内的炎症因子，减轻细胞因子风暴；也有研究结果表明在脓毒症和脓毒症休克患者中应用CRRT可降低血浆IL-8水平并改善微灌注^[26]。2018年发表在NEJM的关于肾脏替代治疗时机的研究结果表明，对于合并严重急性肾功能损伤的脓毒性休克患者早期使用肾脏替代治疗和推迟使用肾脏替代治疗的患者在90 d病死率上无显著差异^[27]。Smith等^[28]的一项RCT研究将满足改善全球肾病预后组织（kidney disease: improving global outcomes organization，KDIGO）2期诊断标准的急性肾损伤患者，随机分为早期CRRT组和标准RRT启动组进行比较，发现两组患者90 d生存率和CRRT相关并发症方面无明显差异。2016年发表的ELAIN研究结果显示，早期组90 d病死率显著降低^[29]。目前关于肾脏替代治疗的最佳时机仍无定论。

高通量CRRT也是严重脓毒症患者救治的研究热点，但效果未有定论。专为脓毒症患者设计的特殊滤器，如高截留膜（high cut-off membrane-HCO membrane）及配对血浆滤过吸附（coupled plasma filtration adsorption，CPFA）等新型血液净化方式也未使患者明显获益。因此，重症COVID-19患者的肾脏替代治疗的效果还需临床研究进一步证实。

最初收治的COVID-19患者资料显示，32例（78%）合并低氧血症，13例（32%）因急性呼吸衰竭需机械通气支持^[23]。进一步分析99例COVID-19患者资料显示，17%的患者发展成ARDS，11%的患者死于多脏器功能衰竭^[30]。如何降低COVID-19患者的病死率至关重要，其治疗面临严峻挑战。需结合患者氧合情况选择最佳呼吸支持方式；把握好气管插管时机并做好防护，避免延迟气管插管的不良预后。机械通气患者合理镇痛镇静、改善睡眠及自主呼吸调整等均有助于缓解患者谵妄和后期精神心理问题。此外，肾脏替代治疗的效果还需临床研究进一步证实。当然，任何诊疗建议都不能替代临床医师的临床思维，需根据患者的病理生理改变选择最有利于患者的治疗，降低危重症患者的发生率。