过敏性肺炎是易感个体暴露于环境中的致敏源后经免疫介导机制而导致的间质性肺疾病（ILD）。目前临床上对于HP的诊断缺乏指南性的共识，因此美国胸科学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会共同制定了成人HP诊断的国际性循证指南，阐述了HP的定义、临床影像病理特征和分类，并对HP诊断中的6个问题进行了系统评价，进而确定了HP的诊断标准和诊断流程，以期为临床上HP的诊断提供基于循证医学的建议。本文对该指南进行摘译，为临床提供参考。
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过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis， HP）是易感个体暴露于环境中的致敏源后经免疫介导机制而导致的间质性肺疾病（ILD）。长期以来，临床上对于HP的诊断缺乏指南性的共识，近日美国胸科学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会共同制定了成人HP诊断的国际性循证指南［1］，阐述了HP的定义、临床影像病理特征和分类，并对HP诊断相关的6个问题进行系统评价，确定了HP的诊断标准和诊断流程，以期为临床上HP的诊断提供基于循证医学的建议。
指南委员会由美国胸科学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会的多学科专家（呼吸内科、放射科、病理科及方法学）和患者代表组成。指南制定分为两部分：（1）以共识和非文献系统评价方式描述HP的临床放射病理特征进而提出了HP定义、分类、诊断标准和流程；（2）专家委员会提出了对于新发现ILD的患者进行HP诊断性检查的6个临床问题，并针对这些问题采用系统评价和GRADE方法制定分级建议。等级分为“推荐”（相当于GRADE分级中的“强推荐”，适用于>95%的患者）和“建议”（相当于GRADE分级中的“弱推荐”或“有条件的推荐”，适用于>50%的患者）。
HP是一种累及肺实质和小气道的炎症和（或）纤维化性疾病，通常由易感个体吸入明显或隐匿的抗原导致的免疫介导的反应引起。
1.分类：过去临床上将HP分为急性、亚急性和慢性HP，但该分类方法难以准确界定，而且分类与预后不一致。指南委员会认为，应按照是否存在影像和（或）病理学的肺部纤维化表现，分为非纤维化型HP和纤维化型HP，此分类方法更为客观，且与临床病程和结局的一致性更好。
2.症状和体征：HP常见的症状体征包括咳嗽、气短和吸气中期的吸气性喘鸣音（吱吱声），有时可出现全身症状如体重减轻、流感样症状、气促、喘息、啰音和发绀。起病可为急性（数天~数周）或隐匿（数月~数年），并可反复发作。
3.自然病程和预后：HP的自然病程差异很大，从好转到进行性恶化和呼吸衰竭死亡均可出现。非纤维化性型HP在避免抗原暴露后病情可能稳定或痊愈，而纤维化型HP患者，特别是表现为寻常型间质性肺炎（UIP）的患者生存期短，其他预后不良相关危险因素包括吸烟、低基线肺活量、肺泡灌洗液无淋巴细胞增多、持续抗原暴露和未能明确致敏源等。值得关注的是，文献报道30%~50%的HP患者未能确定致敏源。
4.流行病学：目前估计HP的人群发病率为0.3~0.9/10万，但不同地区、职业、环境人群差异较大。在ILD中HP的比例差异也较大，2%~47%均有报道。
1.致病原：目前已报道多种致病原和数百种含有这些抗原的职业环境来源。常见致病原包括微生物抗原、动物蛋白抗原和低分子量化合物、药物、金属等非蛋白抗原。
2.免疫失调：患者暴露于抗原后诱发的免疫反应包括体液免疫反应（如抗原特异性IgG抗体）和Th1细胞免疫反应，进而导致淋巴细胞为主的炎症和肉芽肿性炎症。中性粒细胞炎症可影响病程早期和随后的纤维化进程。Treg细胞功能异常与过度免疫反应相关，Th1细胞免疫反应向Th2细胞免疫反应转化、上皮细胞凋亡和成纤维细胞的异常活化也参与了肺纤维化过程。
3.易感性：目前研究最多的HP易感性因素是基因变异，文献报道主要组织相容性复合体Ⅱ、蛋白酶体、转运蛋白和基质金属蛋白酶组织抑制因子的基因多态性与HP发生相关，MUC5B启动子基因多态性与纤维化型HP和较短生存期相关，约10% 的慢性HP患者存在端粒相关基因突变，与特发性肺纤维化（IPF）患者和健康女性相比大部分HP患者显示出微嵌合体。
疑诊HP患者需进行吸气相和呼气相胸部高分辨率CT（HRCT）检查，根据其影像表现分为典型HP（高度提示HP）、符合HP（非高度提示但符合HP）和不确定HP（既不高度提示也不符合HP）。非纤维化型HP和纤维化型HP的影像特征见表1、2。
非纤维化型过敏性肺炎（HP）胸部高分辨率CT（HRCT）特征
非纤维化型过敏性肺炎（HP）胸部高分辨率CT（HRCT）特征
| HRCT | 典型HP | 符合HP | 不确定HP |
|---|---|---|---|
| 特征 | 具有至少1项肺实质浸润表现和至少1项小气道病变表现，且病变弥漫分布 | 存在可能出现但非特异性的胸部HRCT表现 | 不具有典型HP和符合HP的胸部HRCT表现 |
| 影像学表现 | 肺实质浸润表现： ·磨玻璃影 ·马赛克征a 小气道病变表现： ·边界不清的小叶中心性结节影 ·气体陷闭 | 肺实质病变： ·均一且轻微的磨玻璃影 ·气腔实变影 ·肺囊状影 | 无特异 |
病变分布特点： ·头尾分布：弥漫（伴或不伴基底部不受累） ·轴向分布：弥漫 | 病变分布特点： ·头尾分布：弥漫（可出现下叶为主分布） ·轴向分布：弥漫（可出现支气管血管束周围分布） | 无特异 |
注：a反映肺实质浸润的马赛克征是由磨玻璃密度和邻近其的正常肺组织密度形成的
纤维化型过敏性肺炎（HP）胸部高分辨率CT（HRCT）特征
纤维化型过敏性肺炎（HP）胸部高分辨率CT（HRCT）特征
| HRCT | 典型HP | 符合HP | 不确定HP |
|---|---|---|---|
| 特征 | 具有至少1项符合肺纤维化分布特点的表现和至少1项小气道病变表现 | 存在非特异性的肺纤维化表现和小气道病变表现 | 不具有典型HP和符合HP的胸部HRCT表现 |
| 影像学表现 | 肺纤维化HRCT表现： 通常为不规则线状影/网格状影伴结构扭曲，可存在牵张性支气管扩张和蜂窝，但不突出，可表现为以下分布方式。 ·头尾和轴向随机分布 ·中肺野分布为主 ·下肺野相对受累较少 | 非特异性的肺纤维化表现： ·UIP模式：基底部胸膜下分布的蜂窝影伴或不伴牵张性支气管扩张 ·广泛磨玻璃影和轻度纤维化 纤维化分布： ·头尾位：上肺区 ·轴向位：支气管血管束周围或胸膜下 | 孤立的影像模式： ·UIP模式 ·可能UIP模式 ·不确定UIP模式 ·纤维化型NSIP模式 ·机化性肺炎样模式 ·不确定HRCT模式 |
小气道疾病的表现： ·边界不清的小叶中心结节影 ·马赛克征，三密度征a和（或）气体陷闭（通常以小叶分布） | 小气道疾病的表现： ·边界不清的小叶中心结节影 ·马赛克征，三密度征和（或）气体陷闭 |
注：UIP：寻常型间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎；a三密度征：既往称为“肉皮冻征”，指胸部HRCT可见磨玻璃密度影、血管纹理减少的低密度影和正常肺组织密度3种不同密度影像同时存在
肺活检对明确HP诊断非常重要，HP的组织病理诊断标准基于既往手术肺活检标本组织病理特征提出，对于非纤维化型HP和纤维化型HP均适用，区别在于纤维化型HP是在非纤维化型HP背景上出现纤维化表现（表3，4）。病理诊断HP时描述组织病理上的纤维成分非常重要，因为其与患者预后相关。
非纤维化型过敏性肺炎（HP）组织病理特征a
非纤维化型过敏性肺炎（HP）组织病理特征a
| 典型HP | 符合HP | 不确定HP |
|---|---|---|
至少1个活检部位组织病理具有以下3条病理特征： 1.细胞性间质慢性炎 ·细支气管中心性（气道中心性） ·细胞性NSIP样模式 ·淋巴细胞为主 2.细胞性细支气管炎 淋巴细胞为主（淋巴细胞>浆细胞），且程度上不超过局灶性伴生发中心的细支气管周围淋巴聚集，可能存在伴Masson小体的机化性肺炎和（或）终末气腔内泡沫状巨噬细胞 3.形成不良的非坏死性肉芽肿 ·松散的上皮样细胞团和（或）多核巨细胞团，可能存在胞浆内包涵体 ·位于细支气管周围间质、终末气腔和（或）机化性肺炎（Masson小体）中 同时除外以下提示其他诊断的表现： ·浆细胞>淋巴细胞 ·广泛的淋巴组织样增生 ·广泛的形成良好的结节病样肉芽肿和（或）坏死性肉芽肿 ·吸入颗粒物 | 至少1个活检部位组织病理具有典型HP的第1条和第2条病理特征，同时除外提示其他诊断的表现 | 至少1个活检部位组织病理具有典型HP的第1条或第2条病理特征，同时除外提示其他诊断的表现 某些IIPs可表现为 ·细胞性NSIP ·机化性肺炎 ·细支气管周围化生但无其他HP特征性提示 |
注：UIP：寻常型间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎；IIPs：特发性间质性肺炎；a不适用于“热浴盆肺”，其组织病理表现不同于经典HP表现
纤维化型过敏性肺炎（HP）组织病理特征
纤维化型过敏性肺炎（HP）组织病理特征
| 典型HP | 符合HP | 不确定HP |
|---|---|---|
至少1个活检部位组织病理具有下列第1条或第2条+第3条病理特征： 1.纤维性间质慢性炎 ·结构扭曲，成纤维细胞灶可能伴有胸膜下蜂窝 ·纤维化性NSIP样模式 2.气道中心性纤维化，可能伴有 ·细支气管周围化生 ·桥接纤维化 3.形成不良的非坏死性肉芽肿，可能伴有 ·细胞性间质慢性炎 ·细胞性细支气管炎 ·机化性肺炎 同时除外提示其他诊断的表现： ·浆细胞>淋巴细胞 ·广泛的淋巴组织样增生 ·广泛的形成良好的结节病样肉芽肿和（或）坏死性肉芽肿 ·吸入颗粒物 | 至少1个活检部位组织病理具有典型HP的第1条和第2条病理特征，同时除外提示其他诊断的表现，可能伴有 ·细胞性间质慢性炎 ·细胞性细支气管炎 ·机化性肺炎 | 至少1个活检部位组织病理具有典型HP的第1条或第2条病理特征，同时除外提示其他诊断的表现，可能伴有 ·细胞性间质慢性炎 ·细胞性细支气管炎 ·机化性肺炎 |
HP的诊断主要基于暴露史、胸HRCT特征、支气管镜和组织病理检查结果等，然而这每一项对于HP诊断来说既非必要条件也不是充分条件，因此指南委员会基于这些特征的组合建立了HP的诊断标准，并将诊断据其可信程度分为确诊（≥90%可信度）、很可能（80%~89%可信度）、可能（70%~79%可信度）、低度可能（51%~69%）和不排除（表5）。具有胸部HRCT典型HP表现、存在明确暴露史和BALF表现为淋巴细胞为主型炎症的患者可经多学科讨论（MDD）后诊断HP（很可能）而无需进一步检查，而所有其他组合的患者经MDD后决定是否进一步肺活检检查明确诊断，指南建议的诊断检查流程见图1。
过敏性肺炎（HP）诊断
过敏性肺炎（HP）诊断
| 项目 | HRCT | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 典型HP | 符合HP | 不确定HP | ||||
| 暴露史和（或）血清IgG抗体检测 | 暴露史+ | 暴露史- | 暴露史+ | 暴露史- | 暴露史+ | 暴露史- |
| 无BALF或BALF无淋巴细胞增多且没有组织病理或组织病理不确定HP | 可能 | 低度可能 | 低度可能 | 不排除 | 不排除 | 不排除 |
| BALF淋巴细胞增多但未行组织病理检查 | 很可能 | 可能 | 可能 | 低度可能 | 低度可能 | 不排除 |
| BALF淋巴细胞增多但组织病理不确定HP | 确诊 | 很可能 | 可能 | 可能 | 低度可能 | 不排除 |
| 组织病理学提示HP可能 | 确诊 | 很可能 | 很可能 | 可能 | 可能 | 低度可能 |
| 组织病理学典型HP表现 | 确诊 | 确诊 | 确诊 | 确诊 | 确诊 | 很可能 |
注：ILD：间质性肺疾病；HP：过敏性肺炎；BALF：支气管肺泡灌洗液；TBLB：经支气管肺活检；TBLC：经支气管冷冻肺活检；SLB：手术肺活检
问题1：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应使用问卷调查表规范评价暴露因素以提高发现潜在致敏源和诊断HP的可能性？
建议：指南委员会既不推荐建议也不反对使用问卷调查表来确定潜在HP致敏源。然而，指南委员会推荐开发和验证适合患者地域和文化习惯的职业环境问卷调查表。
问题2：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应进行HP相关抗原血清IgG抗体测定以提高发现潜在致敏源和诊断HP的可能性？
建议1：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为非纤维化型HP时，建议进行HP相关抗原血清IgG抗体检测。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行HP相关抗原血清IgG抗体检测。
问题3：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应进行BALF细胞分类淋巴细胞分析以诊断HP？
建议1：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为非纤维化型HP时，推荐进行BALF细胞分类淋巴细胞分析。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行BALF细胞分类淋巴细胞分析。
问题4：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应进行经支气管肺活检（TBLB）以诊断HP？
建议1：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为非纤维化型HP时，建议进行TBLB。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，既不推荐建议也不反对进行TBLB。
问题5：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应进行经支气管冷冻肺活检（TBLC）以诊断HP？
建议1：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为非纤维化型HP时，既不推荐建议也不反对进行TBLC。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行TBLC。
问题6：胸部影像学新发现ILD有或无明确可引起ILD环境暴露因素患者是否应进行手术肺活检（SLB）以诊断HP？
建议1：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为非纤维化型HP时，已充分进行其他诊断性检查仍未明确诊断情况下建议进行SLB。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，已充分进行其他诊断性检查仍未明确诊断情况下建议进行SLB。
指南委员会认为迫切需要提高HP以下方面认识，包括：（1）理解HP的病理生理机制如基因易感性、宿主和环境因素；（2）诊断手段如验证和标准化问卷调查表，BALF淋巴细胞升高阈值设定，血清特异性IgG抗体检测和生物标志物开发；（3）疾病行为和自然病程如HP的各种表型；（4）治疗方法如对不同亚型HP治疗的临床试验和其他研究。注册研究将在深化对上述问题认识中起到重要作用。
当患者胸部HRCT新发现ILD时，临床医生应尽可能仔细详尽地采集病史和尽可能应用问卷调查表来发现可能存在的环境暴露因素以及它们与症状发生的时间关系，可进行HP相关抗原血清IgG抗体检测来检测潜在暴露，应进行BALF细胞分类淋巴细胞分析检查，同时可进行或不进行TBLB检查，如果这些信息与患者HRCT表现组合起来不足以明确诊断时，应进行多学科讨论考虑是否进行TBLB、TBLC或SLB等肺活检检查以明确诊断。
所有作者均声明不存在利益冲突
