肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一种疾病或临床综合征的总称，其中肺血栓栓塞为肺栓塞的最常见类型。肺栓塞合并脑梗死时需考虑卵圆孔未闭，并且在针对血栓的抗凝治疗过程中，容易继发颅内出血。本文通过对2例中高危肺栓塞患者在治疗肺栓塞过程中合并脑梗死、脑出血等情况的救治过程的展示，总结其经验教训，为今后更好地救治此类患者提供思路。
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患者女，62岁，因“腰痛伴左下肢疼痛1个月余”入院。患者1个月前无明显诱因下出现腰部疼痛，伴左下肢疼痛，无活动受限，无二便失禁等不适，腰椎CT提示腰椎滑移，保守治疗后病情无明显好转，门诊以“椎间盘疾患”收治入院。入院体检：呼吸频率18次/min，体温37.2 ℃，脉搏96次/min，血压101/61 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。初步诊断为腰椎间盘突出症，支气管扩张伴感染，高血压病。于2018年2月28日行腰椎手术，术后第3天晚22:30突发呼之不应、双侧瞳孔散大，对光反射迟钝，四肢湿冷，痛觉反应消失，测血压90/50 mmHg，氧饱和度85%~90%，心率120次/min；床旁抢救行气管插管。心脏超声提示“右心增大，右心室横径40 mm，右心房大小51 mm×38 mm，中度肺动脉高压，SPAP为55 mmHg”。胸部CT肺动脉造影（CTPA）提示：“双侧肺动脉主干末端及分支内广泛肺栓塞”（图1）。诊断“急性肺栓塞，高危”，考虑患者术后，给予阿替普酶30 mg静脉溶栓，后续肝素钠维持APTT 1.5倍抗凝。
溶栓后第1天生命体征稳定，呼吸血压平稳，第2天拔除气管插管，第3天（2018年3月3日）中午12点查看患者，意识清醒程度较前下降，反应迟钝，嗜睡，查体部分合作，颈抵抗可疑，眼动反射存在，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射偏迟钝，四肢可抬举，左侧较右侧欠佳，双侧巴氏征阴性。复查头颅CT提示“左侧小脑大面积脑梗死，伴有脑池、脑室部分受压，右侧小脑半球、双侧枕叶斑片状低密度影”（图2）。经多学科会诊，考虑“急性高危肺栓塞合并脑梗死”，继续抗凝治疗（普通肝素维持APTT 1.5倍）。
2018年3月5日复查右心超声声学造影提示：“右向左分流，卵圆孔未闭首先考虑”。2018年3月16日患者自诉坐起后头晕呕吐，3月18日复查颅脑CT提示颅内多发低密度影，考虑为脑梗死，较前（2018年3月6日）双侧小脑半球病灶有好转，左枕叶病灶内新发血肿”（图3）。考虑颅内出血，2018年3月18日停用抗凝药物。2018年3月24日患者头晕症状较前改善，复查颅脑CT示：“左枕叶病灶内血肿，较前略吸收”。2018年4月2日再次复查颅脑CT，提示血肿进一步吸收，经多学科讨论决定重新给予低分子肝素（依诺肝素）0.4 ml，1次/d，病情稳定，2018年4月9日病情好转出院。出院给予口服利伐沙班20 mg/d抗凝，3个月时复查CTPA充盈缺损较前明显好转，心脏多普勒超声提示SPAP 23 mmHg，右心室横径正常范围，未见明显心内分流。
患者女，63岁，因“反复胸闷气急7年，再发加重10 d伴晕厥1次”入院。患者7年前无明显诱因下反复出现胸闷气急，症状较轻，休息后可好转，未进一步治疗。10 d前外出旅游（每天打麻将4 h左右），出现胸闷气急症状加重，伴乏力，休息后不能缓解，1 d前站立时突然出现晕厥黑矇，意识清楚。急诊入院，体检：体温36.8 ℃，呼吸24次/min，血压116/69 mmHg，脉搏100次/min，指尖氧饱和度79%。实验室检查：血清肌钙蛋白I<0.01 ng/ml，NT-proBNP 1 751 ng/L，DDI 9.72 mg/L，血气分析结果提示氧分压75.4 mmHg，P/F为93。CTPA示“双肺叶及段动脉内多发充盈缺损”（图4），心脏超声结果显示：“右心房增大，大小50.6 mm×50.5 mm，重度三尖瓣反流伴重度肺动脉高压，SPAP为78 mmHg”。患者有晕厥病史，呼吸衰竭、NT-proBNP升高，心脏彩色多普勒超声提示重度三尖瓣反流伴重度肺动脉高压，考虑“急性肺栓塞，中高危”，拟给予阿替普酶50 mg溶栓治疗，预静注溶栓药物时，护士突然发现其意识不清，伴口吐白沫，请神经内科会诊，体检发现双眼向右凝视，伸舌不能，左侧肢体无力。考虑脑卒中可能，急查头颅CT平扫未见明显异常，行头颅CTA检查，示右颈内动脉颈段至右侧大脑中动脉M1段闭塞，远端分支部分闭塞（图5）。经多学科会诊后考虑“急性肺栓塞，中高危，合并脑梗死”，紧急气管插管呼吸支持，阿替普酶50 mg静脉溶栓，联合其他对症支持处理。
溶栓后监测凝血功能PT、APTT、血小板均处于正常范围，给予依诺肝素钠0.2 ml抗凝，12 h/次。待病情稳定后，于2018年8月28日行右心超声，可见心内右向左分流。2018年8月29日经食道超声提示左心房、左心耳内可见云雾影，未见明显血栓形成；卵圆孔未闭。2018年9月2日复查颅脑CT考虑右大脑中动脉供血区梗死伴出血（图6）。患者同时存在脑梗死和脑出血，停用低分子肝素3 d，复查颅脑CT提示出血略吸收，水肿较前减轻，给予普通肝素静脉抗凝，APTT维持1.5倍。2018年9月10日患者呼吸平稳、一般情况改善，拔除气管插管。2 d后改为依诺肝素钠0.3 ml，12 h/次。2018年9月19日复查心脏超声提示“SPAP 38 mmHg，轻中度三尖瓣反流，各房室内径正常”。2018年9月22日头颅CT提示颅内出血病灶较前吸收，一般情况好转，继续神经功能康复治疗和抗凝治疗。3个月后随访，患者无胸闷不适。
我国近年来静脉血栓栓塞症（VTE）诊断例数迅速增加，国内统计资料显示，住院患者中肺血栓栓塞（PTE）的比例从1998年的0.026%上升至2008年的1.45%［1］。随着国内医师对PTE的认识和诊治水平的提升，急性PTE的住院死亡率呈下降趋势。
抗凝治疗为肺栓塞的基础治疗手段，对于急性PTE的高危患者，若无溶栓禁忌，推荐行溶栓治疗。对于中危及低危患者，则推荐抗凝治疗［1］。本文中的2例患者，均为中高危肺栓塞，在规范治疗过程中突发意识、肌力的改变，影像学检查提示脑梗死，心脏超声提示存在右向左分流，提示肺栓塞与脑梗死的血栓可能为同一来源。
临床工作中，肺栓塞后出现脑梗死的患者相对少见，这类由静脉系统起源的血栓通过心内或肺内分流进入体循环后引起栓塞的现象称为矛盾性栓塞［2］。卵圆孔未闭（PFO）为其主要原因之一，超声心动图发现在健康人群中约有15%~25%存在卵圆孔未闭，可能永久打开或在右心腔压力增高时打开［3, 4］。约1/3的肺栓塞患者因右心房压力增高出现卵圆孔再开放，后出现右向左分流，可导致严重的低氧血症，同时增加矛盾性栓塞和猝死风险［1］。一项纳入503例患者的回顾性研究结果表明，卵圆孔未闭是脑梗死的独立危险因素［5］。对于存在血流动力学改变的肺栓塞患者，合并卵圆孔未闭会增加脑梗死的风险［6］。患有PTE的患者，如短期内出现神志改变、单侧肢体无力等神经系统体征，应警惕脑卒中事件，同时需考虑是否合并PFO的存在。对于PFO的检查，经食管超声心动图（TEE）诊断PFO明显优于经胸超声心动图。通过TEE检查，1/3的PFO患者和1/2的大量分流的患者发生了卒中事件，考虑到中等风险PTE中存在很高的溶栓后脑出血风险，应将PFO筛选纳入溶栓的总体决策中［7］。经颅多普勒彩超（TCD）以及超声声学造影（C-TTE）对于右向左分流的血流动力学改变有较好的敏感性，适合作为PFO的初筛检查［8, 9］。
在治疗上，中高危肺栓塞合并脑梗的患者，病情较复杂，如何平衡肺栓塞抗凝治疗与继发颅内出血，指南上未明确提出此类患者的治疗策略，目前的依据主要为病例报道。Pavesi等［10］报道了1例肺栓塞合并脑梗患者在接受溶栓治疗后使用普通肝素抗凝72 h，随后开始口服华法林治疗，在3个月后行外科手术封闭卵圆孔，期间未发生出血事件，预后良好。Nam等［11］则报道了1例肺栓塞患者在肺动脉取栓治疗后出现右侧偏瘫，神经功能长期无法恢复，最终转院行保守治疗。
从脑梗死的角度而言，有学者认为不推荐使用低分子肝素预防深静脉血栓，因会增加颅内出血风险［12］，但在合并肺栓塞时肝素的使用无明确依据。也有部分研究认为脑梗患者溶栓后，普通肝素的使用同单纯溶栓相比并不会带来更高的出血风险［13］。
国内指南认为，多数自发性出血转化发生在发病7~14 d内；溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36 h内［14］。对于血流动力学稳定的肺栓塞患者，溶栓后颅内出血的比例约为0.9%［15］。本文2例患者，1例于溶栓1周出现出血，1例于溶栓2周后出现出血，考虑其颅内出血与脑梗后自发出血转归或抗凝治疗可能相关。针对此类出血高风险的患者，抗凝药物尚无剂量推荐，应根据患者临床表现，从小剂量开始摸索，过程中注意血栓、出血平衡，同时及时进行影像学复查。对于已发生颅内出血的患者，有学者认为2周后重启抗凝治疗可能是相对安全的，但仍需更多研究证据支持［16］。
综上，肺栓塞患者治疗过程中如出现神经系统症状如单侧肢体无力、口角歪斜、意识改变等，需及时排查脑卒中事件，抗凝治疗过程中应严密观察脑出血的征象。对于出血高风险的患者应实时动态评估，进行影像学复查，根据临床情况调整抗凝剂量以及是否停用。
神经内科、神经外科及ICU等科室同道对本文2例患者救治的大力协助
所有作者均声明不存在利益冲突
