患者男，2年前体检胸部CT发现“左上叶及舌叶软组织影”，于外院行气管镜活检提示为“肉芽肿性炎症”，诊断肺结核，经正规抗结核治疗2年，期间多次复查CT肺部病灶，疗效不佳。2018年10月11日为进一步明确病灶性质于重庆医科大学附属第一医院呼吸内科住院治疗。患者呼吸道症状不明显，近2年体重下降15 kg。个人史及既往史未问及特殊病史。入院体检：生命体征平稳，一般情况良好，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。

入院后完善相关检查，多次查血常规，嗜酸粒细胞比例波动在12.3%~17.6%。其余生物化学检查无特殊。PPD试验、寄生虫抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies， ANCA）均为阴性，诱导痰细胞分类计数嗜酸粒细胞比例为16.5%。肺功能：通气功能中度混合性通气功能障碍，以限制为主；弥散功能中度下降。支气管舒张试验为阴性。呼出气一氧化氮（FeNO）试验：79 ppb，提示高水平（重度）。浅表淋巴结B超示双侧颈部Ⅳ区淋巴结肿大，正常结构消失；双侧腋窝及双侧腹股沟区淋巴结稍大。胸部CT可见左肺上叶舌段片团状及片条状软组织影，局部支气管中断，双肺支气管血管束增粗伴结节及软组织影，纵隔、双肺门多发淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液，与既往CT比较见图1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14。骨髓涂片：骨髓增生活跃，易见嗜酸粒细胞。淋巴瘤流式：嗜酸粒细胞比例偏高，未见单克隆增生。支气管镜EBUS-TBNA：BALF细菌、真菌及结核培养、GM试验、结核Gene-Xpert均阴性。BALF细胞分类计数：嗜酸粒细胞比例24.7%，中性粒细胞比例48.3%，淋巴细胞比例17.6%。纵隔7组及颈部Ⅳ区淋巴结病理活检（图15， 16）：可见散在少量砂粒体，郎汉斯组织细胞形成，坏死不明显，结节未见融合，倾向结节病；特殊染色：抗酸染色可疑阳性，结核分枝杆菌DNA阴性，PAS及刚果红染色均为阴性。全身正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）考虑为炎性病变，结节病可能（图17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25）。血管紧张素转化酶为189.8 U/L（正常值：8~52 U/L），眼底检查未见异常。诊断肺结节病，2018年10月31日口服泼尼松片0.5 mg/kg，1次/d。治疗1个月后肺部病变好转，6个月后门诊复查胸部CT病变明显吸收，血嗜酸粒细胞比例降至正常（表1），目前门诊随访泼尼松规律减量。

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图1~8

外院抗结核治疗1年多次复查胸部CT可见左肺上叶舌段片团状及片条状软组织影，双肺支气管血管束增粗伴结节及软组织影，纵隔、双肺门多发淋巴结肿大；伴有少量胸腔积液，其中图1~4为肺窗，图5~8为纵隔窗

图9~14

糖皮质激素治疗前后胸部CT表现：2018年10月22日治疗前左肺上叶舌段片团状及片条状软组织影，局部支气管中断，双肺支气管血管束增粗伴结节及软组织影，纵隔、双肺门多发淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液（图9，12）；治疗1个月后有所好转（图10，13）；治疗6个月后随访肺内病变明显吸收（图11，14）

图15,16

纵隔7组淋巴结（图15）及颈部Ⅳ区淋巴结（图16）病理活检未见嗜酸粒细胞浸润　HE低倍放大

图17~25

2018年10月29日行全身正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）可见双肺散在斑片状高密度影及纤维条索影，代谢活性增高，以左肺上叶上舌段病变稍明显；双侧锁骨上窝、纵隔、双肺门、腹膜后腹主动脉旁、双侧髂血管旁、盆腔双侧壁及双侧髂窝区多发大小不等淋巴结，代谢活性增高

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图1~8

外院抗结核治疗1年多次复查胸部CT可见左肺上叶舌段片团状及片条状软组织影，双肺支气管血管束增粗伴结节及软组织影，纵隔、双肺门多发淋巴结肿大；伴有少量胸腔积液，其中图1~4为肺窗，图5~8为纵隔窗

图9~14

糖皮质激素治疗前后胸部CT表现：2018年10月22日治疗前左肺上叶舌段片团状及片条状软组织影，局部支气管中断，双肺支气管血管束增粗伴结节及软组织影，纵隔、双肺门多发淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液（图9，12）；治疗1个月后有所好转（图10，13）；治疗6个月后随访肺内病变明显吸收（图11，14）

图15,16

纵隔7组淋巴结（图15）及颈部Ⅳ区淋巴结（图16）病理活检未见嗜酸粒细胞浸润　HE低倍放大

图17~25

2018年10月29日行全身正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）可见双肺散在斑片状高密度影及纤维条索影，代谢活性增高，以左肺上叶上舌段病变稍明显；双侧锁骨上窝、纵隔、双肺门、腹膜后腹主动脉旁、双侧髂血管旁、盆腔双侧壁及双侧髂窝区多发大小不等淋巴结，代谢活性增高

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表1

患者病程中血嗜酸粒细胞比例变化（%）

表1

患者病程中血嗜酸粒细胞比例变化（%）

日期	治疗	嗜酸粒细胞比例
2016-10-13	抗结核治疗前	6.7
2017-9-14	抗结核治疗后	10.1
2018-6-15		10.7
2018-8-12		13.4
2018-9-14	停用抗结核药物	11.7
2018-10-11		12.7
2018-10-19		12.3
2018-10-25	激素治疗前	17.6
2018-11-1	激素治疗后	0.2
2019-3-1		1.5

讨论 结节病是一种病因未明，免疫介导的以非干酪性上皮样细胞内肉芽肿为病理特征的多系统疾病。临床表现因累及组织器官不同而具有多样性，主要表现为双侧肺门淋巴结肿大，肺部浸润、皮肤和眼的损伤，也可累及心脏、肝脏、脾脏等，也有无临床症状的，大多预后良好，60%以上可自行缓解。

因肺结节病临床表现不典型，无特异性诊断性检查，诊断难点在于鉴别诊断，极易误诊。国外有研究表明结节病的诊断常被延误，常被误诊为结核病并行抗结核治疗^［1］。国内报道显示，约21.0%~40.4%的肺结节病患者被误诊为肺结核^{［2, 3］}。本例患者误诊为肺结核并进行正规抗结核治疗2年多。

梳理患者既往资料，发现起病2年多来外周血嗜酸粒细胞比例一直偏高（表1），结合现有资料，外周血、诱导痰及气管镜灌洗液细胞分类计数、骨髓活检及淋巴瘤流式均提示嗜酸粒细胞比例升高，故本病历最棘手的地方还在于全身嗜酸粒细胞比例升高。该患者BALF嗜酸粒细胞比例明显升高，首先考虑嗜酸粒细胞肺病^［4］，但寄生虫抗体检测、ANCA、支气管激发试验、BALF GM试验均阴性，IgE正常，无哮喘、鼻窦炎病史，结合影像学表现，排除常见的已知原因如嗜酸性肉芽肿性多血管炎、支气管中央型肉芽肿病、支气管肺曲菌病、寄生虫感染等疾病引起；患者病程中无非甾体类药物、抗菌药物（如米诺环素、磺胺类药物/氨苄西林/达托霉素等）、抗癫痫药物、甲氨蝶呤、血管紧张素转换酶抑制剂等可能引起嗜酸粒细胞增高的药物使用^［5］，也无暴露于硅酸铝、亚硫酸盐或吸入海洛因、粉尘、烟雾等可能引起嗜酸粒细胞增高的毒物^［6］。根据病程长，肺部影像学变化，单纯性肺嗜酸粒细胞增多症、急性嗜酸粒细胞性肺炎、特发性嗜酸粒细胞增多症可排除。而该病例ACE增高，全身多发淋巴结肿大、影像学表现及多次组织病理提示肉芽肿改变，随后的糖皮质激素治疗有效均支持肺结节病诊断。但结节病伴全身，特别是除外周血嗜酸粒细胞升高，还合并骨髓、BLAF嗜酸粒细胞升高十分罕见。

国内文献仅在1篇关于18例肺结节病临床分析的学位论文中提及其中4例（22.2%）伴外周血嗜酸粒细胞升高^［7］，未说明具体升高值，也未阐述BALF嗜酸粒细胞情况。国外相关报道表明结节病外周血嗜酸粒细胞增高很常见^［8］，但极少数病例BALF嗜酸粒细胞比例>1% ^［9］。Renston等^［10］发现140例肺结节病患者中41%外周血嗜酸粒细胞比例>4%，最高达21%。Takahashi等^［11］的一项纳入178例肺结节病的研究中，35.4%患者外周血嗜酸粒细胞比例>4%，最高为22.0%；其中5例伴有BALF嗜酸粒细胞比例>1%，且BALF嗜酸粒细胞比例最高仅为2.6%。检索到的相关肺结节病且伴气管镜灌洗液嗜酸粒细胞比例增高的个案报道仅6例^{［11, 12, 13, 14, 15, 16］}。其中1例^［16］诊断为肺结节病合并慢性嗜酸粒细胞肺炎，但无法获取到全文。详细病例资料的5例患者临床特征比较见表2。

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表2

文献报道5例肺结节病伴外周血和BALF嗜酸粒细胞（EOS）增高患者的临床特征比较

表2

文献报道5例肺结节病伴外周血和BALF嗜酸粒细胞（EOS）增高患者的临床特征比较

年份	国家	年龄（岁）	性别	临床表现	外周血EOS (%)	BALF EOS(%)	ACE（U/L）
2014	土耳其	78	女	干咳、发热、体重下降、葡萄膜炎	25.3	48	67.7
2013	日本	70	女	咳嗽、呼吸困难	10.0	15.2	33.5
1995	日本	34	女	发热、视物模糊、葡萄膜炎、口腔及生殖器溃疡、下肢皮肤出现红色小结节	35	94.2	-
1992	不详	29	女	咳嗽、呼吸困难、发热、体重下降、全身乏力、胸部紧缩感	4.0×109/L	3	48
1989	日本	62	女	发热、呼吸困难、膝关节表面皮肤出现红色结节	14	24.9	36.5

影像学表现	病理类型	治疗
双肺上叶磨玻璃网格改变，双侧腋窝及纵隔淋巴结肿大	肺组织及纵隔淋巴结：非干酪性上皮样细胞肉芽肿，可见嗜酸粒细胞浸润	甲泼尼龙片:初始36 mg/d，后续不详
双肺中下叶弥漫性毛玻璃样阴影，双侧肺门及纵隔淋巴结肿大	肺组织：肉芽肿性变，可见嗜酸粒细胞浸润；7组淋巴结：非干酪性上皮样细胞肉芽肿	-
左肺上叶模糊不透光，纵隔及肺门淋巴结肿大	肺组织：非干酪样上皮肉芽肿性变，肺泡内和间质可见嗜酸粒细胞浸润；7组淋巴结：非干酪样上皮肉芽肿变，可见嗜酸粒细胞浸润；皮肤活检：未见嗜酸粒细胞浸润及类上皮样肉芽肿	甲泼尼龙片:初始30 mg/d，后续不详
双肺弥漫性浸润	肺组织：非干酪样肉芽肿，可见星状小体，间质纤维化	甲泼尼龙片:初始40 mg/d，后续不详
双肺弥漫性磨玻璃样变，支气管充气征	肺组织：非干酪样肉芽肿，淋巴细胞、浆细胞、组织细胞浸润，肺泡水肿，可见纤维蛋白渗出；皮肤活检：非干酪样肉芽肿，可见星状小体、多核巨细胞	甲泼尼龙片：初始30 mg/d，后续不详

注：ACE为血管紧张素转化酶；-为未见报道

5例患者均经过临床检查排除了其他常见的引起嗜酸粒细胞增高的原因，如药物、真菌及结核、寄生虫感染、血管炎等。仅2例患者行骨髓检查，1例^［12］结果正常，1例^［13］骨髓涂片结果示嗜酸粒细胞比例为13.6%。其中3例^{［11, 12, 13］}肺组织活检均可见嗜酸粒细胞浸润，2例^{［12, 13］}诊断为肺结节病伴慢性嗜酸粒细胞肺炎，1例^［11］初始推测合并有慢性嗜酸粒细胞肺炎，但患者未经治疗，症状、影像学表现及ACE水平均自行恢复到正常，最后诊断为肺结节病。其中1例^［14］误诊为慢性嗜酸粒细胞肺炎，后经开胸肺活检取得病理结果诊断肺结节病。所有患者在使用糖皮质激素后症状及影像学表现均得到改善。5例中2例^{［12, 13］}诊断为肺结节病合并慢性嗜酸粒细胞肺炎，肺组织及纵隔淋巴结活检均可见嗜酸粒细胞浸润，且外周血及BALF嗜酸粒细胞比例较其他病例明显升高。慢性嗜酸粒细胞肺炎也逐渐起病，从出现症状到确诊病程一般为4~5个月，典型症状包括咳嗽、发热、呼吸困难、体重下降等，较特异性特征^［17］包括外周血EOS计数>10³/mm³，平均嗜酸粒细胞比例为32.3%，通常BALF嗜酸粒细胞比例>40%，一项研究^［18］发现慢性嗜酸粒细胞肺炎平均BALF嗜酸粒细胞比例比例为58%，超过80%患者BAL液嗜酸粒细胞比例超过40%。影像学表现主要为双侧外周或胸膜下的中肺至上肺区阴影或非节段实变影，肺组织病理示间质和肺泡腔内嗜酸粒细胞和组织细胞（包括多核巨细胞）浸润是特征性表现。本例患者的不足为未行肺组织活检，但Renston等^［10］也发现结节病肺组织中可见到嗜酸粒细胞，且外周血嗜酸粒细胞比例与支气管肺组织是否有嗜酸粒细胞浸润无关，也与肺结节病分期无关。结合该例的病史特点，最后诊断为肺结节病未合并慢性嗜酸粒细胞肺炎。本病推荐糖皮质激素初始治疗^{［19, 20］}：口服泼尼松0.3~0.6 mg·kg^-1·d^-1，维持4~6周，评估症状、肺功能、影像学等得到改善或未再进展，每4~12周递减5~10 mg直至达0.2~0.4 mg·kg^-1·d^-1（10~15 mg/d），维持剂量至少3~6个月，总疗程达到1年，对于糖皮质激素难治性疾病：可选择免疫抑制剂：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、麦考酚酯及英夫利昔单抗等。

肺结节病和肺结核病理改变均表现为肉芽肿，不具有特异性，常导致误诊、漏诊，本例误诊肺结核长达2年，在随访过程中病灶没有明显吸收，临床医生需高度警惕。而本例结节病还表现为外周血、骨髓、肺泡灌洗液嗜酸粒细胞增高，复习文献发现肺结节病合并外周血嗜酸粒细胞增高有相关病例报道，但合并肺泡灌洗液嗜酸粒细胞增高罕有报道。