新型冠状病毒（简称新冠病毒）具有高传染性和致病性^［1］，截至目前，全球已有过亿人被确诊了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。随着各地再感染病例不断被报道，群体免疫策略的有效性受到质疑，疫情大流行的演进态势趋向复杂化，防疫形势严峻。鉴于对再感染发生知之甚少，本文系统性回顾了已报道的再感染病例，提出现有再感染类型可大致分为两类：不同病毒株感染和同一病毒株再感染，并结合不同病例特点探讨了初次感染后体内适应性抗体反应对再感染的保护作用以及再感染发生可能的危险因素，以了解再感染人群发病的基本特征，为再感染的预防和诊疗工作提供参考。

以“reinfection”“SARS-CoV-2”和“COVID-19”为关键词在Pubmed数据库（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）中检索了已发表的新冠病毒再感染相关文献，符合以下条件的病例报告被纳入了本文：（1）经核酸检测确诊的初次感染COVID-19患者，在满足现有出院标准后核酸检测结果再次呈阳性；（2）两次感染的时间间隔>20 d（此前大型临床队列研究^［2］提示新冠病毒脱落期平均为20 d）。在查阅这些报告后，主要收集了如下数据和信息：（1）患者基础信息，包括国籍、性别、年龄、职业、基础疾病、免疫抑制药物使用情况；（2）新冠抗体检测结果，包括中和抗体（neutralizing antibodies，nAbs）、IgG、IgM；（3）再感染情况，包括间隔时间、较初次感染症状表现、临床结局、病毒株序列等。据此，我们系统地回顾了自2020年以来报道的再感染病例并对其病例特点进行分析。

共纳入来自20篇文献中的29例再感染病例（表1）^{［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23］}。其中8例来自巴西，6例来自美国，3例来自法国，2例来自瑞士，其余各例分别来自亚洲和欧洲的10个国家和地区。再感染患者年龄为21~90岁（中位年龄53岁），其中男性15例，女性13例（1例未报道）。6例患者使用了免疫抑制药物，其中1例因巨球蛋白血症接受了化疗，1例因急性B淋巴细胞白血病接受了利妥昔单抗、阿糖胞苷和达沙替尼治疗，1例因类风湿性关节炎使用了甲氨蝶呤和皮质类固醇，另3例只使用了糖皮质激素。再感染确诊时有9例患者抗体检测结果为阴性或抗体滴度低（9/19，10例未报道），其中有5例即使在初次感染期间抗体检测结果也为阴性。7例患者在原文献中提到疑似同一病毒株感染复发（7/15），感染时间间隔多<60 d（6/7）；8例患者经病毒基因组测序证实为不同病毒株感染（8/15），感染时间间隔大多较长（30~185 d，中位数78.5 d）；其余14例未见报道。不论感染病毒株类型，共计17例患者临床症状表现较初次感染更重（17/23，6例未报道），其中15例均见于短期内再感染者（<90 d）；5例再感染患者死亡（5/17，12例未报道），其年龄均在80岁以上，其中4例同时患有高血压、心脏病和糖尿病等基础疾病。值得注意的是，37.9%（11/29）的再感染者为医务人员。

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表1

29例再感染病例临床信息、抗体检测结果及感染病毒株信息

表1

29例再感染病例临床信息、抗体检测结果及感染病毒株信息

文献第一作者	感染间隔 时间	抗体检测		新冠病毒再感染情况			是否医务 人员
		初次感染	再感染	病毒株	症状表现	结局
To［3, 4］	142 d	nAb（+） IgG（+） IgM（-）	nAb（-） IgM（-）	不同病毒株感染	较轻	治愈	否
Van Elslande［5］	93 d	-	-	不同病毒株感染	较轻	-	否
Sharma［6］	86 d	-	IgM（+） IgG（+）	-	较重	治愈	否
Tillett［7］	2个月	-	-	不同病毒株感染	较重	-	否
Selvaraj［8］	7个月	-	IgG（-）	-	较重	-	否
West［9］	178 d	-	-	-	较轻	治愈	是
Larson［10］	64 d	-	IgG（+）	不同病毒株感染	较重	治愈	否
Prado-Vivar［11］	62 d	IgG（-） IgM（+）	IgG（+） IgM（+）	不同病毒株感染	较重	治愈	否
Loconsole［12］	43 d	IgG（+） IgM（+）	IgG（+）	同一病毒株再感染a	较重	-	否
Lafaie［13］	40 d	？	nAb（+） 滴度极低	同一病毒株再感染a	较重 病情恶化	死亡	否
	30 d	-	-	同一病毒株再感染a	较重 病情恶化	死亡	否
	21 d	？	nAb（+） 滴度极低	同一病毒株再感染a	较重 病情恶化	死亡	否
Mulder［14］	59 d	-	nAb（-）	-	较重	死亡	否
Lancman［15］	70 d	nAb（+）	nAb（-）	同一病毒株再感染a	较重	治愈	否
Salcin［16］	4个月	-	-	-	较重	持续氧疗	否
Fernandes Valente Takeda［17］	53 d	-	-	-	-	-	是
	58 d	-	nAb（-）	-	较重	-	是
	70 d	-	nAb（-）	-	-	-	是
	54 d	-	nAb（+）	-	较重	-	是
	56 d	-	nAb（-）	-	-	-	是
	57 d	-	-	-	-	-	是
Hanif［18］	2个月	-	-	-	-	治愈	是
de Brito［19］	46 d	IgM（-） IgG（-）	IgM（+） IgG（+）	-	较轻	治愈	是
	25 d	IgM（-） IgG（+）	IgM（-） IgG（+）	-	较重	嗅觉、味觉缺失未改善	是
Selhorst［20］	185 d	IgG（+） nAb（+）	IgG（+） nAb（+）	不同病毒株再感染	较轻	治愈	是
Goldman［21］	140 d	-	nAb（+） IgG（+）	不同病毒株再感染	较轻	治愈	否
Ravioli［22］	35 d	-	-	同一病毒株再感染a	较重	死亡	否
	28 d	-	-	同一病毒株再感染a	较重	-	否
Lee［23］	1个月	nAb（-） IgG（-）	nAb（+） IgG（+）	不同病毒株再感染	-	-	否

注：^a原文献中说明疑似同一病毒株感染复发，并未经过全基因组测序证实

新冠病毒再感染包括了同一病毒株再感染和不同病毒株再感染（新近感染的病毒与原病毒应属不同分支或至少存在2个以上核苷酸变异）。前者也称病毒再激活，通常无流行病学史，多发生在初次感染后90 d内^［24］且有相应临床症状表现；后者通常有接触暴露或外出旅行史，感染间隔时间长短不一，可为无症状感染。另有文献提出^［25］，除以上两种再感染情况外，新冠肺炎患者恢复后症状再出现也可能是由于免疫反应失调引发了炎症综合征。但从已报道病例回顾看来，再次感染仍是最多见的情况。

尽管新冠病毒全球感染人数已过亿，再感染的病例报告仍然很少，这表明初次感染仍可为绝大多数人提供一定的免疫力。新冠病毒入侵人体后，固有免疫和适应性免疫系统相继活化，普遍认为初次感染后发生的血清型转换可为机体提供长期保护。在非人灵长类再感染动物模型中^［26］，初次感染后恢复早期体内抗体反应仍然活跃，可保护机体免受同一病毒株的二次感染。对于新冠肺炎患者，一项研究^［27］跟踪了12 541名接受抗体检测的医护人员，经过长达31周的随访后得出，与血清型未发生转换者相比，体内存在病毒S蛋白和N蛋白结合抗体的人群可显著降低初次感染后6个月内发生再感染的风险；但需注意其中有0.2%的人员在核酸检测阳性结果后抗体检测仍呈阴性。本文回顾的病例中，再感染确诊时有9例患者（9/19）抗体检测结果为阴性或抗体滴度低，其中5例在初次感染期间抗体检测结果也为阴性。另在巴西和韩国报道的病例^{［19，23］}中，轻微症状新冠肺炎患者在感染后体内免疫反应微弱甚至有可能未发生血清型转换，难以形成有效免疫，导致再感染发生。这提示初次感染后体内产生的抗体对新冠病毒再感染确有一定的保护作用。基于此，对于未能产生抗体或抗体反应微弱的人群，或需及时补种疫苗以保证免疫效果。对于免疫缺陷、免疫抑制、免疫功能低下等不适宜接种疫苗的人群，预防性使用恢复期血浆或可降低再感染发生风险^［28］，但更重要的是临床应在诊疗上予以重视，如权衡免疫抑制剂使用（包括糖皮质激素）及免疫抑制程度，注意个人防护，加强对免疫力低下如高龄患者的随访。

本文回顾的文献中，共有8例患者经病毒基因序列检测证实再次感染不同病毒株，两次感染时间间隔较长。可能与以下两方面原因有关：（1）抗体的存在时间有限；（2）抗体对不同病毒株感染的免疫作用有限。一般而言，初次感染后体内抗体滴度水平会随时间推移逐渐下降。在对SARS病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的研究中^{［29, 30］}，人体内抗体滴度水平在感染后1~3年内开始逐渐下降。在新冠肺炎患者的队列研究中^［31］，90%以上的核酸结果阳性感染者其抗体检测也呈阳性，特异性抗体总水平在确诊后4个月内未出现下降，其中，病毒S蛋白或N蛋白结合抗体在1~2个月内滴度迅速上升，并在随后2个月内保持相对稳定。但中和抗体滴度在症状出现23 d达到峰值后即开始下降，感染1~4个月后显著降低^{［32, 33］}。重症新冠肺炎患者体内中和抗体滴度峰值相对较高，在2~3个月后仍能检测到抗体存在；而无症状或轻微症状者对新冠病毒的免疫应答不活跃，其特异性IgG抗体和中和抗体水平在感染急性期就显著低于有症状组，尽管于发病2周内仍可检测到，但在恢复期早期即有40%的无症状感染者血清抗体检测呈阴性^{［34, 35］}。本文回顾的文献中，来自中国香港的患者^{［3, 4］}在初次感染期间可检出体内中和抗体，而间隔近5个月后，再感染确诊的最初8 d内都未能发现中和抗体和特异性IgG、IgM应答。多数研究表明初次感染新冠病毒后产生的特异性抗体在4~5个月时抗体水平即有所下降，部分人群持续时间可能更短。鉴于此，还需进一步临床调查来探求一个合适的免疫巩固时间点，实现针对新冠病毒的长期免疫策略。

此外，抗体对不同病毒流行株感染的免疫效果一直是关注的焦点。如来自比利时的患者^［20］，在初次感染期间和再感染确诊时的抗体检测结果均呈阳性，提示抗体可能无法对突变病毒株发挥有效的免疫作用。研究表明新冠病毒存在上千种基因突变^［36］，与同发生于S蛋白的G614突变相比，D614G突变明显增强了病毒的传染性，且约7%患者的恢复期血浆对D614G的中和活性降低^{［37, 38］}。最近一项研究也发现^［39］，在接受恢复期血浆疗法的免疫抑制患者中，存在于体内的新冠病毒会发生选择性突变以削弱抗体的中和能力。这些研究提示新冠病毒在演变过程中有可能突变成为更具侵袭力且能逃避原有免疫反应的新病毒株。

再感染病例中，多数（17/29，58.6%）患者症状表现较初次感染更重。推测抗体依赖性增强效应（antibody-dependent enhancement，ADE）可能在其中起到一定作用^［40］。此前，SARS-CoV和MERS-CoV抗体的体内外试验中均有ADE效应发生的报道^{［41, 42, 43］}，因此基于新冠病毒抗体的免疫过程或也存在相应风险，如现有疫苗多以S蛋白诱导抗体产生，但最多见的D614G突变^［36］ 以及近来在英国疫情暴发中出现的N501Y突变^［44］，均位于S蛋白编码区，这很可能导致非中和性抗原表位形成进而诱发ADE效应。所幸绝大多数再感染患者预后尚可，仅5例患者（5/17）死亡，其年龄均在80岁以上，提示高龄是预后不良的主要危险因素。对高龄患者应加强随访，注重个人防护预防再感染。

值得注意的是，医务人员仍是再感染的高危人群^{［9，17, 18, 19, 20］}，本文纳入的再感染患者中医务人员达39%（11/29）。职业暴露（包括密切接触患者、开放性手术或持续处于污染环境、院内感染等）显著增加了再感染的风险。因此，在当前仍缺乏有效抗病毒药物的情况下，即使已接受疫苗接种或体内存在特异性抗体，个人防护对于预防新冠病毒再感染仍至关重要，普遍施行戴口罩、手卫生和保持社交距离等举措不容懈怠。

另外，该汇总分析存在几点局限性：首先，仅纳入了29例再感染患者，数量较少，这主要受限于现报道的再感染病例仍不多见；其次，病例来源标准不一，多数病例无病毒基因序列检测等确定依据；最后，纳入病例临床资料不完整，抗体检测结果和再感染情况数据部分缺失，因而分析结果或不能完全代表个别再感染病例。

综上，病毒特异性抗体可为绝大多数人提供保护，但仍会有少部分宿主发生再感染，主要见于以下情况：（1）宿主对既往感染病毒株的特异性免疫能力降低，中和抗体水平下降；（2）宿主对变异株交叉免疫力不足，成为易感个体；（3）暴露于高病毒载量的环境中，超出机体的特异性免疫储备能力，如高危职业人群。高危人群（如高龄等）仍会发展为危重症，且预后不良。因此，加强感控意识，实施有效个人防护和保持社交距离仍是避免发生再感染的关键。