患者男性，28岁，入院前4年反复发热、咳嗽、咳痰，多次胸部CT检查提示实变为主，伴渗出、少量胸腔积液，每次治疗后病灶明显吸收，但半年内类似症状再发，胸部CT出现新的实变，每年于外院以肺结核、肺部感染住院诊疗2~3次，接受抗结核、抗感染等对症支持治疗后，上述症状能够缓解，但仍反复，最终通过全基因组测序，发现该患者位于X染色体上的CYBB发生IVS7/DC7位点突变，明确诊断为慢性肉芽肿病。
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患者男，28岁，因“反复咳嗽、咳痰、发热4年，加重1个月”于2021年7月入院。患者4年前无明显诱因出现反复咳嗽、咳痰、发热，活动后气促，伴畏寒、寒战、全身乏力、大汗，偶有白色黏痰，无血丝痰，无胸痛、胸闷、夜间阵发性呼吸困难、双下肢水肿，无腹痛、腹胀、腹泻等不适，2017年6月于当地住院行胸部CT检查（图1A）提示右肺上叶实变，空气支气管征，周围少许斑片渗出影，右侧少量胸腔积液，给予抗结核、抗感染治疗后好转出院，出院继续抗结核（2HRE/4HR）治疗，2017年9月复查胸部CT（图1B）可见实变、渗出较前明显吸收，右肺中叶及双肺下叶散在斑片渗出影。然而，2017年12月、2018年1月、2018年3月复查胸部CT（图1C~1E）提示左肺下叶新增实变灶，给予抗结核、抗感染后左肺下叶感染较前明显吸收（图2A）。2018年10月于当地住院行胸部CT检查（图2B）提示左肺上叶舌段及下叶后基底段新增实变灶，同时血军团菌抗体阳性，给予抗感染治疗后好转出院；2019年1月于当地住院行胸部CT检查（图2C）提示左肺炎症较前吸收，新增病灶以右肺下叶为主，呈大片状实变，内见充气支气管，周围可见斑片及磨玻璃样渗出影，双侧少量胸腔积液。血液中军团菌抗体阳性，给予抗感染、抗结核治疗后好转出院。2019年3、5、8、10月复查胸部CT（图2D~3B）：右肺感染较前明显吸收；2020年10、11月于当地住院行胸部CT（图3C、3D）提示：右肺下叶基底段新增实变灶，边缘模糊、渗出影，给予抗感染治疗后好转出院，出院继续口服莫西沙星抗感染治疗，2021年1月复查胸部CT（图3E）可见右下肺感染灶较前明显吸收；2021年5月于当地住院行胸部CT检查（图4A）：右肺实变为主，下叶空洞形成，另见散在斑片影，右侧胸腔少量积液。外送Xpert-MTB/RTF未检出，开始给予阿奇霉素+氟康唑静脉滴注抗感染未见好转，升级抗感染为哌拉西林他唑巴坦钠+莫西沙星+氟康唑后效果仍欠佳，继续升级为比阿培南+伏立康唑抗感染，经上述治疗，患者仍有反复发作，遂来我院就诊。
入院体检：体温39 ℃，脉率127 次/min，呼吸频率22 次/min。神志清楚，消瘦体型，贫血面容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，双侧扁桃体未见肿大，表面未见脓性分泌物，咽未见异常，声音正常。颈静脉无怒张。胸廓无畸形。双肺叩诊呈清音，右肺呼吸音减弱，右下肺可闻及少量湿啰音。心界不大，心律127次/min，心律齐，各瓣膜未闻及杂音。双下肢无水肿。入院初步诊断：肺炎；低氧血症。
家族史：父母体健，否认类似反复肺部感染病史。
实验室检查：血常规可见白细胞计数19.56×109/L，红细胞计数1.62×1012/L，血红蛋白44.00 g/L，中性粒细胞百分比87.3%；外周血白细胞分类计数提示核左移；降钙素原3.080 μg/L；C反应蛋白≥1.92 g/L。心电图：窦性心动过速，QT间期延长；心脏超声：三尖瓣轻度关闭不全，轻度肺动脉高压表现；腹部超声未见异常；胸部CT（图4B）：双肺纹理增多、增粗、紊乱，左肺上叶及右肺各叶弥漫斑片状、片絮状、条索状、结节状密度增高影、边界模糊，部分病灶内见空气支气管征及不规则空洞，邻近胸膜增厚、牵拉，右侧为著，右侧胸廓塌陷。经支气管镜肺活检（图5）：镜下为慢性炎性改变。超声下经皮肺穿刺（图6）：真菌培养（肺组织）阴性；穿刺组织送检NGS可见肺炎克雷伯菌（序列数1），免疫原分枝菌（序列数1）。病理检查（肺组织）镜检均为变性坏死物，为炎性纤维组织及凝固坏死物（干酪样坏死），无肉芽肿，形态学提示结核。
PPD试验、结核-DNA、X-Pert结果阴性，自身抗体、人免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体颗粒试验、乙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒和肿瘤标志物试验均未见异常。
入院第1天患者有高热，最高体温40.3 ℃，给予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（9片/d）、伊曲康唑（0.4 g/d）、哌拉西林舒巴坦钠（13.5 g/d）抗感染，并予吸氧、输注红细胞纠正贫血，补钾、钠纠正电解质紊乱、补充白蛋白等支持治疗。
第2、3天患者无发热，患者偶有咳嗽、少量白痰，活动后仍有气促，考虑当前抗感染方案有效。请营养科指导进食优质蛋白，并额外补充肠内营养液改善营养状况。
第4天下午患者再发高热，体温39.8 ℃，给予布洛芬口服、补液后体温可恢复正常，第5天清晨仍高热，仍需退热药降温，同时患者痰液细菌及真菌培养+鉴定结果回报：检出肺炎克雷伯菌，ESBL检测阴性，美罗培南敏感，KB为26 mm，阿米卡星敏感，MIC≤2.0 mg/L，哌拉西林他唑巴坦敏感，MIC为8.0 mg/L，头孢哌酮/舒巴坦为中介，KB为19 mm。由于使用当前抗生素后患者仍有高热，依据痰培养及药敏结果，考虑哌拉西林他唑巴坦效果欠佳，遂停用哌拉西林他唑巴坦，加用美罗培南（1.5 g/d）、阿米卡星（0.5 g/d）加强抗感染。
第6、7天患者仍高热，考虑抗感染方案欠佳，停用美罗培南、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，针对肺炎克雷伯菌更改方案为阿米卡星（0.5 g/d）+磷霉素（8 g/d）+伊曲康唑（0.4 g/d）。
第8天患者仍有发热，但峰值有所下降，最高体温38.5 ℃，同时患者咳嗽、咳痰、活动后气促较前有所好转，复查炎症指标较前明显下降；第9天无发热，再次加用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶抗感染，在之后的住院周期内患者无发热，2021年8月复查胸部CT（图4C）可见肺部病变大致同6月，右肺上叶尖后段见一团块密度增高影，最大层面约为5.0 cm×3.0 cm，边缘欠光滑，内见支气管充气象，邻近胸膜增厚、牵拉，右侧为著。与2021年6月CT对比，右肺上叶尖后段病变较前增多，余双肺病变较前吸收。
在获得患者的同意后，将其血样本进行了全基因组测序，报告显示患者X染色体CYBB基因IVS7/DC7位点发生突变（c.804+2T>C）。根据美国医学遗传学和基因组学学院指南［1］，该突变判定为致病性变异，证实该患者是常染色体遗传的慢性肉芽肿病（CGD），在此基础上，一代测序结果进一步证实了CGD，同样的，一代测序报告显示（图7），患者X染色体上CYBB基因存在（T/C）突变。
最后以阿米卡星（0.5 g/d）+伊曲康唑（0.4 g/d）+磷霉素（8 g/d）+磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（9片/d）巩固治疗1周，患者症状明显好转后出院。出院后嘱患者继续口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶和伏立康唑预防性抗感染，出院后15 d、半年曾返我院复诊，患者易咳嗽、咳痰、发热的症状较住院前明显减少，也未因肺炎再次住院。2022年2月门诊复查胸部CT（图4D）与2021年8月 CT对比：双肺病变较前吸收，以右肺上叶为著，余大致相同。建议患者出院后咨询血液内科、遗传病诊断科有关于造血干细胞移植事宜，但由于患者个人原因，出院后患者未考虑该治疗。
慢性肉芽肿病（CGD）是由编码吞噬细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶亚基的5个基因中的其中一个基因发生突变引起的［2］。由于遗传了有基因缺陷的X染色体（gp91phox）或常染色体（p47phox，p67phox，p22phox，p40phox），导致CGD患者细胞中超氧化物生成和杀灭细菌和真菌的能力下降，使他们容易遭受严重、反复、危及生命的感染［3］。肺、淋巴结和肝脏感染是最常见的部位［4］。约40%的CGD患者发生过侵袭性真菌感染，包括曲霉和假丝酵母菌，感染部位主要是肺部。金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌等细菌感染也有报道［5, 6］。淋巴结脓肿在CGD中也很常见，通常为细菌性，多与葡萄球菌感染有关［7］。迄今为止，CGD唯一的治疗方法仍是造血干细胞移植，但移植供体、移植并发症以及治疗时机和治疗规范化等问题亟待达成共识［8］。值得注意的是，预防性抗生素和抗真菌药物的使用可以降低CGD患者的发病率和病死率，延长患者寿命［9］。尽管如此，CGD仍然是一种危及生命的疾病。
虽然CGD通常在儿童时期被确诊，但患者也有可能在成年后被诊断。大多数CGD患者在出生后2年内出现症状，因反复出现细菌和真菌感染及炎症而被确诊［10］。在世界范围内的CGD临床研究中，研究对象大多是儿童，或在儿童时期确诊并存活到成年的患者，由于缺乏特效药，仅50%的CGD患者能存活至成年，幸存的患者往往经历生长衰竭、严重的器官功能障碍、慢性呼吸困难、非感染性肝病和自身免疫表现［11］。由于CGD的罕见性，临床医生对其认识度较低，常导致CGD患者延迟到成年才确诊，有研究报道，CGD的发现最常见于其他家庭成员被诊断后而确诊，其次是非免疫学专家的怀疑，由免疫学家来诊断，以及在使用全基因组测序寻找代谢性疾病时偶然发现。CGD的误诊以肺结核为主，其次是结节病和炎症性肠病。
此外，成人确诊的CGD在国外也鲜有报道，Liese等［12］对11例晚期确诊为CGD，确诊年龄为13~43岁的CGD患者进行了研究，发现这些晚期患者首次出现临床症状的中位年龄为3~6岁，但平均确诊年龄为22岁。他们发生严重感染的几率低于普通的CGD患者。在这11例X连锁遗传的患者中有8例患者的细胞色素b558存在低表达，而这在普通的CGD患者中是检测不到的。此外，有9例患者检出残余活性氧代谢物，这些残留的功能可能解释了感染发生率低的原因。Akyıl等［13］报道了2例成年期确诊的CGD，第1例为26岁女性患者，因呼吸衰竭和耐多药结核病入院，患者在10岁时被诊断为肺结核，11岁时被发现有肉芽肿性炎症，并定期接受抗结核治疗，疗效欠佳，21和24岁时再次确诊结核，但抗结核治疗后疗效欠佳。此外，该患者父母的兄弟姐妹和堂兄妹在童年时期就去世了，该患者的硝基蓝四唑试验（NBT）结果为阴性，最终考虑诊断为CGD。第2例为19岁男性患者，因持续发烧和胸痛1周而入院。患者在过去两年反复发生上述症状，但没有结核的证据，二氢罗丹明试验阴性，考虑为CGD。但遗憾的是，没有对这两例患者进行基因测序，以确诊CGD并明确基因突变的类型。
本例患者有长达4年反复肺部感染的病史，在不同住院时期病原学检测提示不同的病原菌，分别有结核分枝杆菌、军团菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、多食伯克霍菌和真菌感染等，且一般抗感染、抗真菌治疗对患者的效果欠佳，住院周期较一般肺部感染患者长，但现有的检查结果不支持临床上常见的自身免疫疾病，进而行全基因组测序而确诊。如上述分析，该患者延迟发病的原因可能是突变的区域残留了部分能正常表达的mRNA，导致NADPH氧化酶存在部分活性，使得患者有轻微的免疫功能从而保护患者免受感染，直至成年期才被确认。
同时，我们也建议该患者父母、妹妹进行了二代测序，结果回报均未找到CGD致病基因表达，根据孟德尔X伴性隐性遗传规律，其父无症状，不携带致病基因。患者致病基因由其母遗传，其母应为隐性携带者，其妹有1/2的几率同为隐性携带者。
总之，对于任何不明原因的复杂感染、脓肿、肉芽肿形成的病例，不论诊疗的对象为儿童或成人，都应将CGD加入鉴别诊断中，并尽可能完善粒细胞活性检测、全基因组测序等检查，排除CGD，因为CGD的早期诊断、及时治疗、预防性抗感染以及遗传咨询对这类患者的远期生存尤为重要。
莫华恒, 梁勋斯, 刘丽华, 等. 成人CYBB基因异常慢性肉芽肿病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5): 493-497. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220815-00684.
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