世界卫生组织（WHO）于2022年5月24日发布了《结核病整合指南模块4：药物敏感结核病治疗》，简称《2022年版指南》。笔者对证据来源、更新推荐、总结及我国国家结核病规划采纳的可行性展望等三部分进行了解读，并就该指南在我国临床实践的可行性和未来研究方向提出了思考和讨论。更新的指南论点明确，论据充分，结论可靠，大多数推荐意见适宜在我国结核病防治机构推广应用，个别推荐意见是否适合我国结核病规划的借鉴与推广应用，有待进一步进行前瞻性、多中心、随机对照临床试验研究验证。
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世界卫生组织（world health organization，WHO）于2022年5月24日发布了《结核病整合指南模块4：药物敏感结核病治疗》，本文就证据来源、更新推荐和总结及我国国家结核病规划采纳的可行性展望等三部分解读如下。
主要源自2010年7月15日首发［1］、2017年5月再修的《WHO药物敏感结核病治疗及患者关怀指南》［2］和最新随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）研究成果。
本指南再次明确了结核病相关术语的概念［3］，肺结核是指仅波及肺实质和气管支气管树的结核病，侵及胸膜属于肺外结核，药物敏感结核病（drug-susceptible tuberculosis，DS-TB）是指细菌学证实或者无对异烟肼和利福平耐药菌株感染证据的临床诊断病例，除强调细菌学的重要性，也强调影像学对结核病诊断的意义。
推荐意见：新诊断的肺结核患者应接受含6个月利福平：2HRZE/4HR（H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇）的治疗方案（强推荐、高质量）。该建议也适用于肺外结核病，但中枢神经系统结核病除外，且部分专家小组建议延长治疗时间。为确保结核病患者完成整个疗程的治疗，WHO建议国家结核病控制规划为提供监督和支持，并建议开展耐药性调查（或监测），以监测药物对治疗方案的影响，并有助于设计标准方案。
该方案提出了5条推荐意见。首先提出了新诊断肺结核患者应接受包含利福平的6个月方案（2HRZE/4HR）治疗，可用于HIV感染者，但不适用于中枢神经系统、骨或关节结核等肺外结核，后者疗程为9~12个月［4, 5］。最佳给药频率仍为全疗程每日给药（强推荐和高质量）［4，6, 7］，建议强化期及继续期不使用每周3次给药（条件性推荐，极低质量），无论HIV阴性或阳性患者，儿童和成人均推荐每日抗结核治疗。但某些国家仍在使用间歇给药法，基于安全性等考虑，特殊DS-TB患者仍可对治疗方案中的某些抗结核药物采取间歇给药［8］。
由于在治疗失败、死亡、治疗依从性和不良事件等方面，固定剂量复合制剂（fixed-dose combinations，FDC）非劣效和等效于散剂治疗，除使用散剂给药外，也可根据各国国家结核病规划及非特殊情况下可使用FDC给药（条件性推荐）［9, 10］，优选散剂的特殊情况包括耐多药结核病个体化治疗方案、预防性抗结核治疗和出现药物不良反应等。如果新肺结核患者强化期末出现一次痰涂片阳性，不推荐延长强化期（强推荐，高质量）。
总之，自2010年以来WHO指南已推荐6个月标准方案治疗DS-TB［2］。该方案是基于20世纪80年代英国医学研究委员会进行的结核病治疗取得的重大研究结果［11］，并已在全球广泛应用，其治疗成功率约85%［12］，该方案经历了全球多中心的严格RCT及50余年的临床证实，目前仍然适用于绝大多数DS-TB患者的治疗［11］。尽管对该方案的安全性和有效性的肯定，但许多患者完成6个月方案仍存在一定困难［12］，因此全球一直在探索缩短疗程的化疗研究，从长疗程（18~24个月）到短疗程（6~9个月）以及超短化疗（<6个月），但几乎所有研究均以失败告终［13］，继分别含莫西沙星、加替沙星或每周2次的高剂量利福喷丁等4个月的超短程方案的3项3期临床试验失败之后，美国Dorman等［14］进行的一项4个月超短程方案治疗DS-TB患者的3期临床试验研究（“Study 31”）终获成功。
缩短疗程是增强结核病患者治疗依从性和减轻负担的最重要方式，因此WHO首次推出2项治疗DS-TB的4个月新方案，给患者带来了希望，必将引起NTP和结核病防治人员关注和重视。
推荐意见：≥12岁的DS-TB患者可接受为期4个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺（2HPM-Z/2HPM，P：利福喷丁；M：莫西沙星）方案（有条件推荐，中等质量证据）。
“Study 31”为首个和唯一的全球、多中心、开放标签的三臂非劣效性3期RCT评价治疗DS-TB的4个月方案非劣效于标准6个月治疗方案的研究［14］。该研究纳入13个国家（即巴西、中国、海地、印度、肯尼亚、马拉维、秘鲁、泰国、乌干达、美国、越南和津巴布韦）34个试验点的2 516例年龄≥12岁的青少年和成人涂片和培养阳性的DS-PTB患者，试验组为含PM方案，即2HPMZ/2HPM，HPMZ四药每日顿服8周，然后HPM每日顿服9周。2个对照组分别为2HRZE/4HR标准方案（即初始期8周，继续期18周）和2HPZE/2HP（即初始期8周，继续期9周）。关于给药剂量，利福喷丁采用1 200 mg和莫西沙星400 mg均每日1次口服，其他药物均按体质量标准化每日1次口服。利福喷丁在进食后1 h内口服，利福平为空腹服用，每日给药法，每周直接观察下服药至少5 d。主要的疗效终点为治疗12个月后的无活动性结核病的生存，而主要的安全性终点为药物治疗研究过程中发生3级或以上的不良事件的受试者比例。结果两组治愈率相似（试验组为84.5%，标准治疗组为85.4%），两组的治疗完成率均较高，分别为99.7%和99.0%；治疗结束14 d内的全因死亡率分别为0.4%和0.8%；3级及以上不良事件发生率为分别为18.8%和19.3%。所有4个亚组（即HIV感染者、基于胸部影像学的广泛病变患者、合并糖尿病患者和体重指数<17.9 kg/m3的患者）之间的治愈率差异无统计学意义。治疗期间的全因死亡率和不良事件发生率也无或只有非常小的差异，试验组治疗完成率略有增加，而关于获得性耐药的证据尚不能确定。最终结论为“4个月超短程方案等效于6个月标准方案，可使DS-TB患者获益”。
故《结核病整合指南模块4：药物敏感结核病治疗》（简称《2022年版指南》）指出：≥12周岁的DS-PTB患者可使用2HPMZ/2HPM的4个月治疗方案（有条件推荐，中等质量）。仅作为条件性推荐的理由涉及高成本（90%归因于利福喷丁）、短期和长期的可及性、可行性和公平性问题（缺乏FDC和高剂量利福喷丁）、高氟喹诺酮类耐药流行地区对方案的影响、食物对利福喷丁的吸收影响、某些未纳入研究的亚组患者（包括体重<40 kg者，结核性脑膜炎、播散性结核病、骨关节结核、腹腔结核等肺外结核，CD4+T细胞计数<100个细胞/mm3的HIV感染患者；年龄<12岁的儿童；孕妇、哺乳期和产后妇女）不能使用该方案等问题。
推荐意见：非重症、且无MDR/RR-TB疑似或确诊的3个月~16周岁的儿童和青少年患者，可使用2HRZ（E）/2HR4个月治疗方案（强推荐，中等质量）。
“非重症结核”指“外周淋巴结结核；无气道阻塞的胸腔内淋巴结结核；无复杂的结核性胸腔积液或含菌量少的、非空洞性结核，病变仅局限于一个肺叶；无粟粒结核”等情况。其证据来源于儿童轻症结核病的超短程治疗（Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children，SHINE）试验研究结果［15, 16］，该试验是一项综合性、开发标签、平行组、非劣效、随机对照的3期两臂试验［16］。2016年7月—2018年7月期间共计1 204例儿童纳入该试验，年龄2个月~15岁，平均年龄3.5岁，52%为男性，11%为HIV感染，14%细菌学确诊结核病患者［14］。完成72周随访的依从性达94%。治疗16和24周组的主要疗效结局即治疗失败率分别为2.8%（16例）和3.1%（18例），治疗成功率分别为97.1%和96.9%。治疗16周组儿童发生3~5级不良事件发生率为7.8%，24周组为8.0%。但对于以下情况应尽快采2HRZ（E）/4HR 6个月方案：包括HIV感染的儿童和青少年患者采用4个月方案治疗时，如果治疗无充分的好转者，治疗可延长到6个月；伴严重急性营养不良的非严重结核病的儿童［17］；0~3个月疑似或确诊的肺结核或外周淋巴结结核的婴儿；既往2年因结核病治疗过的儿童等。
推荐意见：HIV感染者罹患TB的患者应该接受同HIV阴性的结核病患者至少相同疗程的每日抗结核治疗（强推荐，高质量）。
关于HIV感染者/TB患者的抗逆转录病毒疗法（ART）时机，2010年WHO推荐抗结核治疗8周之内开始［18］，2012年推荐“针对CD4细胞计数≤50个细胞/mm3者在抗结核治疗2周内开始ART（除外儿童因为缺乏特殊的证据）”［19］，2017年推荐最快抗结核治疗后1周内开始ART［20］，但《2022年版指南》推荐“无论其CD4细胞计数如何，在抗结核治疗开始的两周内就应该尽早开始ART，但当出现脑膜炎症状和体征时除外。对成人和青少年为强推荐，低至中等质量；对儿童和婴幼儿也为强推荐，极低质量”。其证据来源于文件［21］。同时强调“对于合并结核性脑膜炎的结核病患者，可考虑延长ART时间，即抗结核治疗4~8周后才开始ART”和“使用糖皮质激素作为结核性脑膜炎的辅助治疗仍然适用于此种情况”。
《2022年版指南》推出超短程治疗方案的目的在于降低患者对药物使用负担、增加依从性、降低成本、减少不良事件和为推广使用进一步奠定科学基础。规避DS-TB长程治疗方案的诸多弊端［24, 25］，而且疗程是决定患者治愈的一个关键因素［26］。新增的两项新推荐意见对缩短DS-TB疗程的进程又向前迈了一大步。《2022年版指南》在我国实施可能仍需要很长时间，原因包括：我国的肺结核定义与WHO不完全相同，不利于与世界接轨；缺乏1 200 mg每日1次口服的高剂量利福喷丁临床应用的有效性和安全性证据。但令人欣喜的是，已报道国产900 mg利福喷丁在小样本健康中国人空腹和餐后72 h、每日1次的药代动力学和安全性数据，即健康人群对国产利福喷丁单次服药安全性良好，未见严重不良事件发生［27］。从短期观察，2HPMZ/2HPM方案的成本明显高于标准6个月方案，但超短疗程可抵消其广泛使用的成本［14］。含利福喷丁每周2次的常规剂量治疗肺结核患者在促进痰菌转阴、空洞闭合等方面的疗效更显著［28, 29］，疗效高于利福平，肝损伤等不良反应发生率低于利福平［30］。含高剂量每日顿服的利福喷丁和莫西沙星的4个月治疗方案的成本已经显著降低到大多数结核病患者能够承受的限度。从长期和综合因素考虑，全疗程费用也不会明显增加一般患者的各种负担。因此，2HPMZ/2HPM方案在我国的推广应用既有希望也有一定挑战，尤其新型冠状病毒感染大流行期间对结核病防控和经济等方面产生了不利影响，要真正落地可能尚需一段时期。能否加快在我国推广的进程，取决于新冠疫情的控制程度，新观念的接受与转变的态度，利福喷丁生产成本的下降幅度以及前瞻性、多中心、大样本临床试验启动的速度。结核病超短程治疗应用将成为总趋势，采取高剂量、新药、新方案和联合免疫治疗等策略，会加快超短程抗结核化疗的步伐［31, 32, 33, 34］。
杨松, 郭建琼, 王乐乐, 等. 世界卫生组织2022年版《敏感结核病治疗指南》解读[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(6): 634-637. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230318-00136.
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