"心脏永远是在生命、爱和文化的真正中心。当心脏衰竭了，这是最大的灾难。"这是美国NIH Lenfant C 1999年对心力衰竭所作的广义定义。虽然掺杂了些许人文情怀，但不可否认的是，心脏衰竭确实是灾难。心力衰竭(简称心衰)也被比喻作希腊神话中的九头蛇，称作"医学九头蛇"(medical hydra)，被砍掉1个头后，会很快地再长出1个头来，足见它的凶狠；是难以一举根绝的祸害。230年前的1785年，英国William Withering突出地证明了洋地黄的强心作用。此后，在较长的一段时间内，一直是心衰患者治疗的依靠。然而，患者仍然有较重的水肿，所以"hydra"也是富含水分的意思。直到20世纪50年代，开始有了强力利尿剂和血管扩张剂，心衰的血液动力学症状亦有了显著的改善。因此"强心、利尿、扩血管"成为了传统的常规治疗，统治了从20世纪50至80年代长长的40年。在这一阶段，一直是针对心衰的血液动力学异常进行治疗。早年应用洋地黄增强心肌收缩力；减慢房颤患者的心室率，而强力口服利尿剂的应用又大大改善了心衰患者的水肿状态。在60年代末开发了血管扩张剂，降低心脏前、后负荷，阻断心衰的正反馈机制，减轻肺淤血和增加心输出量。因而血管扩张剂不能不认为是针对血液动力学异常治疗方面的一个较大的进展，有良好的短期效应。在此基础上，70年代末又发展了兼有外周血管扩张作用的正性变力性——正性松弛药(inodilator)，主要是β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂。这类新型正性变力性药当初曾被寄予极大的期望，然而令人失望的是，大量有对照、随机双盲临床试验的结果却表明正性变力性药和单纯的血管扩张剂虽可产生短期的血液动力学效应，但长期治疗却增加死亡率和病残率。所以，血液动力学仅仅是产生临床症状的基础，与心衰进展和长期预后、死亡率无关。例如应用磷酸二酯酶抑制剂milrinone(米力农)的PROMISE试验死亡率增加28%^[1]，和应用β受体激动剂ibopamine的PRIME Ⅱ试验和将二硝酸异山梨醇并肼屈嗪与依那普利进行对比的V-HeFTⅡ试验，均宣告失败^[2]。某些药物还导致心律失常和猝死增加。其中，地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性变力性药(1997年DIG试验)。在这期间，有3篇评论值得关注：一篇是关于"inodilator"β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的"区别希望与骗局"^[2]，一篇是有关正性肌力药的"我们是怎样误入歧途的"^[3]，以及"心力衰竭：2001年的预言"^[4]。Katz描述，凡是正性变力性药使心肌细胞中cAMP浓度升高者，死亡率均增加。因此cAMP就像是"丧钟"。他预言"2001年，负性变力性药必将替代正性变力性药来治疗心衰"。而这一预言已得以实现。

1987年，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗心竭的临床试验CONSENSUS，不同于以往应用正性变力性药和血管扩张剂治疗心衰的试验，成功降低心衰患者总死亡率27%。以后的SOLVED、V-HeFT试验，对比更加以证实。20世纪90年代中、后期，3个大型、经典的β受体阻滞剂治疗心衰的试验：CIBIS Ⅱ、MERIT-HF、COPERNICUS，进一步使心衰死亡率降低34%～35%。1999年以后，醛固酮受体拮抗剂(MRA)的RALES试验(1999年)、EMPHASIS-HF(2011年)又成功地降低了死亡率。因而，心衰的治疗理念有了重大突破的里程碑式的进展^[5,6,7,8,9]：(1)心肌重构是心衰发生、发展的基本机制。(2)神经内分泌抑制剂，旨在有力地改变衰竭心肌的生物学性质，进一步延缓、逆转心肌重构。β受体阻滞剂急性治疗的负性变力作用截然不同于长期治疗的生物学效应就是一典范。心肌重构的特征就是：(1)伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短。(2)心肌细胞凋亡。心肌细胞是终末分化的细胞，原本不应出现细胞凋亡；而美国Narula和Olivetti于1996年首次证明人体终末期衰竭心脏有心肌细胞凋亡；后者是使心衰从"代偿"向"失代偿"转折的关键因素。(3)心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。在这一阶段，有多个名家名言肯定了"心衰生物学治疗"这一划时代的进展：(1)Eichhorn和Bristow指出：内科治疗可改善慢性衰竭心脏的生物学性质——心力衰竭治疗的新纪元^[10]。(2)Braunwald在心衰50年的经典文献中指出，慢性心肌衰竭是一不可逆的、终末期过程的观点已被新的概念所取代：即慢性衰竭心脏的功能和结构的内源性缺陷，可以有真正的生物学基础的改善^[11]。(3)Bristow则总结道，在过去10年中，心衰的内科治疗有了显著的转变：治疗措施已从短期、血液动力学/药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性质^[12]。

从经验医学到循证医学继以指南的发表，使医学临床实践向前迈进了一大步。因而，近来的国际指南均强调：必须遵循"指南指导下的医学治疗"。2001年召开了中国心衰大会，并公布了"慢性收缩性心力衰竭治疗建议"(以下简称"建议")^[13]，将心衰的新理念贯穿其中。首先，强调了"心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段"；而不是"终末阶段"，因为心肌重构是可以延缓、逆转的。并对心衰作了简明、从因到果的定义："心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血和(或)充盈功能低下"。这是我国第一个遵循循证医学原则撰写的"建议"。对具体每一类药物，首先阐述这类药物在心肌重构中的作用，而不是药理作用和急性血液动力学变化。其次是临床试验的结果，必需病例数在100例以上、随访时间1年以上，严格的随机、对照、双盲、有事先设定的硬终点和足够的统计把握度者才予纳入。然后是临床应用，要求切合临床实践、具体、明确。"指南"或"建议"的作用就是将临床试验的结果应用于临床实践。在过去10年中，心衰临床试验的死亡率已下降了46%。在《中华心血管病杂志》与"建议"同期发表的述评"走出对心力衰竭"常规治疗"(强心、利尿、扩血管)认识的误区"^[14]与"建议"在全国范围内广泛宣讲；遍及23个省市，初步建立了以神经内分泌抑制剂为基础的生物学治疗新理念。此后，紧跟循证医学证据的更新，2007^[15]、2014年^[16]2次修订了"中国心力衰竭诊断治疗指南"。

目前，ACEI[不能耐受咳嗽或血管神经性水肿时，以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)取代]、β受体阻滞剂和MRA已被国内外指南^[16,17,18]列为必须应用于慢性心衰的3类药物，是心衰生物学治疗的基础。其中，β受体阻滞剂由于改善心肌重构较优，能早期显著地降低总死亡率，以及独有的降低猝死的作用，而具有优势。应关注的是，抑制交感神经过度激活，防止儿茶酚胺过度溢出对心肌的毒性作用，是β受体阻滞剂减慢心率、保护心脏的基本机制。而窦房结I_f抑制剂伊伐布雷定虽已被写进欧洲心衰指南，但美国FDA未予批准。2014年SIGNIFY试验，伊伐布雷定进一步降低心率至55～60次/min，并未改善无临床心衰的稳定性冠心病患者的预后。

神经内分泌抑制剂治疗心衰，至今已20余年。然而，在这一时期有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验屡告失败^[19,20,21]。包括ACEI＋中性内肽酶(NEP)抑制剂(OVERTURE试验)、非选择性和选择性内皮素受体拮抗剂(ENABLE1/ENABLE2、EARTH试验)。TNF-α拮抗剂的试验(RENAISSANCE、RECOVER、RENEWAL试验)以及ATTACH试验，更因治疗组对死亡率和病残率的不良作用而提前终止。加压素受体拮抗剂仅能改善低钠血症^[22]。最新的2013美国心衰指南^[18]，仅将加压素受体拮抗剂作为Ⅱb类推荐；短期应用于心衰伴高容量及严重低钠血症者。肾素直接抑制剂阿利吉仑最新临床试验(ASTRONAUT)显示慢性失代偿性心衰患者使用后心血管死亡率及心衰住院率并无改善，且增加高钾血症、低血压、肾功能衰竭发生风险，尤其不推荐在糖尿病患者中使用^[23]。令人可喜的是：2014年PARADIGM HF取得了成功^[24]。它是应用ARB和neprilysin抑制剂的复合制剂——LCZ696，与依那普利进行比较。共入选8 442例NYHA Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数(LVEF)<40%的患者。一级终点为心血管死亡或心衰住院。结果显示，一级终点和心血管死亡率均降低20%，心衰住院率降低21%。总死亡率降低16%。Mariell评论认为心衰的药物治疗10来年一直维持不变，LCZ696可能是第一个突破性的药物^[25]。

1929年德国Werner Forssmann将导尿管从自身静脉插入心脏，再步行到X光科进行检查。此后，1956年，Werner Forssmann、法国André F Cournand和美国Dickson W. Richards完成了右心导管检查，并获诺贝尔医学奖。从此，创建了介入心脏病学。心衰的介入治疗在2001年后也有了迅速的发展，其临床试验多于药物的试验^[26]。最近，美国^[18,27]、欧洲^[28]都更新了心脏再同步化治疗(CRT)的指南，扩大了适应证，从NYHAⅢ、Ⅳ级扩展至NYHAⅡ级(MADIT-CRT、REVERSE、RAFT研究)。但对QRS波的要求则更为严格：必须伴有左束支传导阻滞；如不伴有左束支传导阻滞，则QRS时间应≥150 ms。对轻到中度(NYHAⅡ级)心衰患者的荟萃分析显示，在药物治疗基础上加用CRT/CRT-D，可延缓心肌重构和病情的进展。提示这一器械治疗可在常规、标准和优化的药物治疗后进一步改善慢性心衰的预后。这也是近20多年慢性心衰治疗最重要进展之一。

近年来，左心室辅助装置(LVED)发展非常迅速。第一代搏动性血流；第二代持续性血流；第三代HVAD——持续性血流离心泵，重约250 g；容量>50 ml；但每分钟流量可达10 L，可直接置入左室心包腔内。LVAD可使等待心脏移植患者的死亡率下降10%～15%。LVAD与心脏移植比较，中期预后相等。对进行性心衰患者，可作为心脏移植前的桥梁，也有可能作为目标治疗^[29]。

众多神经内分泌抑制的临床试验屡告失败，曾一度引发质疑：神经内分泌抑制已达峰顶？有无限度？诚然，药物治疗虽可延缓、逆转心肌重构；却不能使心肌细胞再生。因而，在ACEI＋β受体阻滞剂的基础上再加用神经内分泌拮抗，使死亡率降低的幅度越来越小。而心肌细胞丧失是心力衰竭真正的基本原因。因而，要进一步改善预后，只能寄希望于干细胞治疗。干细胞治疗的最大生物学障碍就是，不论是成肌细胞或血源性干细胞均不能分化成心肌细胞^[30,31]，而仅能与心肌细胞"融合"成"肌管"。而新生的心肌细胞必须具备以下条件：(1)与宿主心肌细胞"电偶联"，形成空隙连接。然而最早法国医生Philip Ménasché报道的10例成肌细胞移植，已有4例发生室性心律失常；荷兰Erasmus医疗中心Serruys医生的15例中有8例发生不同类型的室性心律失常。因此有人认为植入成肌细胞相当于植入一匹"特洛伊木马"。(2)必须产生主动的"力"。而上述条件仅胚胎心肌细胞能符合。干细胞治疗对限制心肌重构，改善LVEF，促血管生成均有可能，但使心肌细胞再生的可能性较小，因此对治疗慢性心衰的期望还不能过高。虽然人体心肌细胞属终末分化细胞，在出生后一般不能再分化，但已有研究表明，在强烈刺激，如急性心肌梗死后，有可能分化^[32]。ACC 2011年STAR(acute and long-term effect of intracoronary stem cell transplantation in chronic heart failure)研究为前瞻性、非随机、开放试验，191例患者接受骨髓衍生干细胞治疗，200例作为对照。结果显示，治疗组所有参数均有显著改善，包括血液动力学、左心室功能、运动能力、心律失常和死亡率。近5年随访，治疗组平均年死亡率0.75%；对照组平均年死亡率3.68%。我国医师也已作了类似工作^[33]。美国近几年开展的TIME、Late-TIME和FOCUSCCTRN研究均显示骨髓细胞移植未获益，提示临床试验结果存在分歧。2012年Nature报道^[34,35]，鼠心肌成纤维细胞(占心脏细胞50%以上)可重编程成为心肌细胞，有望应用于人体。然而，要真正成熟用于临床，积累循证医学证据，写入指南，则尚有待时日。

回顾心衰百年，从纠正血液动力学异常的短期治疗，到以神经内分泌抑制剂为基础的生物学治疗，已跨出了里程碑式的一大步！然而，神经内分泌拮抗毕竟是有限度的，未来要寄希望于心肌细胞再生，目前已有了一线曙光，有待进一步挑战极限！

但今天，更重要的是，临床医师应遵循指南指导下的医学治疗，将"最佳治疗"给予"最适合的患者"，永远捍卫生命和健康！