血脂异常是冠心病的危险因素之一，临床上越来越重视调脂治疗，但在实际工作中，常见大剂量他汀类药物难以控制的高胆固醇血症和低密度脂蛋白胆固醇血症。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近期发现的非他汀类降脂药物的新靶点，alirocumab是一种全人源IgG1型单克隆抗体，作为PCSK9抑制剂，能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。该药可用于治疗成人杂合子型家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化性疾病，对防治心血管疾病具有重大意义。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高是冠状动脉疾病及动脉粥样斑块形成的主要危险因素之一[1]，LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，心血管事件的发生风险可降低22%[2]。尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但对于心血管病极高危人群而言，仍有50%~80%的患者血脂水平难以达标[3]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近期发现的非他汀类降脂药物的新靶点，目前欧盟医管局和美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PCSK9单克隆抗体alirocumab、evolocumab上市[4]。大量研究证实PCSK9单克隆抗体不仅能降低他汀类药物不耐受患者以及家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者的LDL-C水平，而且不良反应的发生率与安慰剂相当，其常见的不良反应有注射部位反应、上呼吸道症状、肌痛等，并且注射部位反应可耐受[5,6,7]。PCSK9抑制剂的出现对于心血管疾病防治具有重大意义，或可视为降脂治疗领域的一大突破。
低密度脂蛋白胆固醇受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）可与LDL结合，以达到清除LDL-C、降低血液循环中LDL-C水平的目的[8]。LDLR上有PCSK9的结合位点，当与PCSK9结合后，LDLR与LDL-C的亲和力增加，以至于LDLR难以分离LDL-C，最终LDLR被溶酶体降解，循环中的LDL-C水平随之升高[3,8]。PCSK9抑制剂通过特异性地与PCSK9结合，从而阻断PCSK9与LDLR结合，中断LDLR的内吞和降解，使得LDLR对LDL-C的清除率增加[9]。阻止PCSK9与LDLR结合的药物包括单克隆抗体（mAbs）、模拟肽和Adnectins。单克隆抗体是迄今为止抑制PCSK9和降低LDL-C水平有效方法之一。目前，已有几种单克隆抗体进入临床或正在研发中，如alirocumab、evolocumab、bococizumab（已终止研发）、RG7652、LY3015014、RN317。模拟肽为一系列短的氨基酸序列，具有很高的特异性，容易生产和被修饰，但其给药途径却有一定的限制[1]。模拟抗体蛋白药（adnectins）是一种新的基于纤连蛋白Ⅲ型第10个结构域的治疗蛋白，与靶蛋白PCSK9具有高度特异性和亲和力，可迅速降低循环中PCSK9和LDL-C水平[1]。
这类药物包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）、小分子干扰RNA（siRNA）、CRISPR/Cas9系统、小分子抑制剂等[1]。
ASO是短的单链核苷酸序列，可通过与靶基因PCSK9的mRNA结合，达到沉默靶基因，降低靶基因蛋白表达水平的目的。小分子干扰RNA（siRNA）能够与RNA诱导沉默复合体（以PCSK9 mRNA为靶向）结合，抑制PCSK9基因表达。目前正在研发的inclisiran（ALN-PCSsc）是一种长效、经皮下注射给药的siRNA。CRISPR/Cas9系统是一种新的基因组编辑技术，CRISPR/Cas9激活可诱导宿主细胞DNA双链断裂，随之发生易错、重组修复以及非同源末端连接从而使降低PCSK9水平，是一种很有前途的基因编辑工具，然而当前仍存在许多问题尚未解决。PCSK9基因小分子抑制剂也受到关注，虽然研发的成本相对较低，但面临的主要挑战却是PCSK9表面结合位点不足。
包括Sortilin、Sec24a等[1]。Sortilin在脂蛋白代谢中作为Ⅰ型跨膜转运受体，在反式高尔基网络中，促进PCSK9分泌，并与PCSK9水平正相关。有研究发现Sec24a基因的缺失会抑制PCSK9从内质网到高尔基体的早期转运，导致LDLR增多，从而降低LDL-C水平。
SPC5001是经锁定核酸修饰的14聚体寡核苷酸，该药首个人体研究证实SPC5001具有降低健康志愿者PCSK9及LDL-C水平的作用[10]。然而，目前SPC5001的Ⅰ期临床研究却被终止，原因尚未公开。
inclisiran（ALN-PCSsc）是一种长效、经皮下注射给药的siRNA。inclisiranⅠ期临床研究结果显示，与安慰剂比较，皮下注射inclisiran≥300 mg（单次或多次注射）显著降低受试者（LDL-C≥2.6 mmol/L）PCSK9水平及LDL-C水平至少持续6个月[11]。ORION-1研究结果显示，治疗第180天，与安慰剂比较，皮下注射inclisiran 200、300和500 mg 1次的患者LDL-C水平较基线显著下降27.9%、38.4%和41.9%（P均<0.001），皮下注射inclisiran 100、200、300 mg 2次的患者LDL-C较基线显著下降35.5%、44.9%、52.6%（P均<0.001），即inclisiran能够降低心血管高危风险且伴较高LDL-C水平患者的PCSK9及LDL-C水平，且皮下注射inclisiran 300 mg 2次的降脂疗效最佳[12]。
Alirocumab由赛诺菲公司与Regeneron公司共同研发，为全人源单克隆抗体。Alirocumab皮下注射75 mg/2周或150 mg/2周，3~7 d达到最大血药浓度，平均3~4剂后达到稳态，半衰期为17~20 d。基于血药浓度的差异，alirocumab的清除有2种方式，低浓度alirocumab主要与靶蛋白（PCSK9）结合，高浓度时，则通过蛋白水解途径被清除。给药第3天和第15天，PCSK9水平和LDL-C水平分别达到最大降幅，不同给药位点（腹部、上臂或大腿）间无差异。Alirocumab可给轻、中度肾功能受损或肝功能不全患者使用，无需调整给药剂量，但对严重肾脏或肝功能损害患者尚缺乏相关数据[13]。
ODYSSEY系列研究是针对Alirocumab开展的Ⅲ期临床系列研究，包括ODYSSEY LONG TERM、ODYSSEY ESCAPE研究、ODYSSEY CHOICE Ⅱ研究等。ODYSSEY LONG TERM研究是PCSK9抑制剂迄今随访时间最长的研究（随访78周）。研究数据显示，与安慰剂比较，alirocumab治疗24周LDL-C水平的降幅达到62%（P<0.001）；事后分析提示，对于心血管病高危患者在接受最大耐受剂量他汀治疗的基础上，若联用alirocumab治疗78周，不仅能够显著降低其LDL-C水平，而且还能减缓心血管事件的发生速度[14]。ODYSSEY ESCAPE研究指出，对于杂合子型FH（HeFH）患者，alirocumab可使约63.4%的患者完全脱离血浆置换（血液透析）治疗，92.7%的患者接受血浆置换治疗的次数至少减少一半，且alirocumab不良反应发生率与安慰剂组相当（75.6%比76.2%）[15]。另外，ODYSSEY CHOICE Ⅱ研究也证实，对于高胆固醇血症血脂控制不佳的患者（未经他汀治疗），alirocumab 150 mg（1次/4周）或可作为降低LDL-C水平的理想选择[16]。近期发表的ODYSSEY COMBO Ⅱ研究结果显示，治疗第2年，与依折麦布组比较，alirocumab组LDL-C水平较基线下降幅度较大（49%比17%，P<0.000 1），降脂达标率（LDL-C<1.8 mmol/L）较高（分别为73%、40%），注射部位反应发生率分别为0.2%、0.5%，提示alirocumab持续较大幅降低LDL-C水平且耐受性良好[17]。
evolocumab是安进公司研发的全人源单克隆抗体，皮下注射给药量在140 mg/2周与420 mg/月之间，3~4 d可达最大血药浓度。单次静脉注射evolocumab 420 mg后，稳态分布容积为（3.3±0.5）L，半衰期为11~17 d。给药14 d内，140 mg/2周或420 mg/月均可达到相似的LDL-C水平的最大降幅。临床研究尚未显示轻、中度肾脏或肝功能不全患者对evolocumab的药代动力学存在差异，但严重肾脏或肝脏功能损害患者的相关研究尚且缺乏[13]。
evolocumab近期发表的Ⅲ期临床研究主要包括FOURIER研究和EBBINGHAUS研究。FOURIER研究发现治疗第48周，evolocumab组LDL-C水平较基线下降幅度为59%；与安慰剂比较，evolocumab组主要终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院治疗或冠状动脉血运重建）风险显著降低，从11.3%下降至9.8%（P<0.001），即evolocumab联合他汀治疗不仅降低心血管事件风险，还使受试者平均LDL-C水平降低了0.78 mmol/L（30 mg/dl）[18]。EBBINGHAUS研究数据来自FOURIER研究的亚组分析，研究结果显示，空间工作记忆策略指数相对基线变化evolocumab非劣于安慰剂组（-0.21±2.62比-0.29±2.81，非劣效性P<0.001），即2组患者的工作记忆功能和精神运动速度差异均无统计学意义[19]。
除上述发表的临床研究外，PCSK9单克隆抗体在中国开展的Ⅲ期临床研究还包括ODYSSEY OUTCOMES研究、ODYSSEY EAST研究等。
尽管PCSK9抑制剂尚未在中国上市，他汀与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是FH患者的推荐方案，可较任何单一药物治疗带来更大程度的LDL-C水平下降，提高达标率[4]。我国成人血脂异常防治指南[4]认为，FH尤其是纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，经生活方式干预加最大耐受剂量调脂药物（如他汀+依折麦布）治疗，LDL-C水平仍>2.6 mmol/L的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，可加用PCSK9抑制剂。2016欧洲心脏病学会和欧洲动脉硬化学会推荐，高胆固醇血症患者（包括最大耐受剂量他汀类药物+依折麦布治疗下仍持续保持较高LDL-C水平的极高危心血管患者，或他汀类药物不耐受的患者）、FH、急性冠状动脉综合征/接受经皮冠状动脉介入治疗患者（最大耐受剂量他汀类药物联合/不联合依折麦布治疗后LDL-C未达标）可考虑采用PCSK9抑制剂进行治疗[24]。2017美国国家脂质协会（NLA）则将PCSK9抑制剂的适用范围调整为4类人群：稳定性ASCVD、进展性ASCVD、LDL-C≥4.90 mmol/L（190 mg/dl）（包括多基因高胆固醇血症、HeFH、HoFH患者）以及他汀类药物不耐受的高风险患者[25]。
PCSK9抑制剂从分子机制阐明到相应药物上市仅10余年，已在国外批准上市的PCSK9抑制剂有alirocumab和evolocumab，目前国内外指南主要推荐PCSK9抑制剂用于FH患者以及接受最大耐受剂量他汀联合/不联合依折麦布治疗后仍然持续保持较高LDL-C水平的心血管高危患者的治疗。另外，值得提及的是，对于PCSK9抑制剂对不同类型患者的疗效和安全性研究，我国学者也做出了积极贡献。如韩雅玲牵头了中国、印度和泰国三国参与的ODYSSEY EAST研究、霍勇作为中国地区主要研究者参与了ODYSSEY OUTCOMES全球研究、蒋立新担任了FOURIER研究的中国区主要研究者，以及葛均波担任中国区主要研究者参与了评估evolocumab对糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者疗效的Ⅲ期临床研究等。PCSK9抑制剂作为后他汀时代的一个新的里程碑，为降脂治疗提供了新选择，但PCSK9抑制剂在中国患者长期使用的安全性和心血管获益仍需更多的循证支持。目前尚有部分研究正在进行中，其研究结果值得期待。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．下列哪项治疗是降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的基石？
A.双联抗血小板治疗
B.他汀类药物治疗
C.健康的生活方式
D.控制高血压
2．对于已经发生ASCVD的患者，建议应用下列哪种方案降低低密度脂蛋白胆固醇水平？
A.普通强度他汀
B.中等强度他汀
C.高强度或最大耐受剂量他汀
D.饮食控制
3．极高危患者经过最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不能降至1.8 mmol/L以下，应考虑加用何种治疗？
A.贝特类药物
B.烟酸
C.依折麦布
D. PCSK9抑制剂
4．极高危患者经过最大耐受量他汀与依折麦布联合治疗后LDL-C仍高于1.8 mmol/L者，应考虑加用何种治疗？
A.贝特类药物
B.烟酸
C. PCSK9抑制剂
D.鱼油
5．高强度或最大耐受量他汀联合依折麦布与PCSK9抑制剂，体现了下列哪个理念？
A.胆固醇原则
B.炎症学说
C.降胆固醇是硬道理
D.强化他汀的原则
答题方法详见插页
