（1）原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）：OLT是治疗ATTR最早且有效的方法^[11]，通过移植正常肝脏组织可以终止突变型TTR的生成。已经证实OLT能够延长ATTRm患者生存期，10年生存率为100%，而非移植患者为56.1%^[12]。然而OLT也具有局限性，如移植后疾病仍可能进展（特别是非V30M突变患者）、需要等待供体、长期免疫抑制治疗等均对患者造成负担。（2）多器官移植：少数ATTR患者在OLT同时进行了心脏或肾脏移植（FAPWTR登记的2 063例患者中分别有46和47例）。肝脏和心脏/肾脏移植联合治疗的患者比仅移植肝脏的患者生存期可长5年。尤其对于并发心脏受累者，可以考虑肝脏-心脏联合移植^[13]。但多器官移植后仍然可能会发生神经病变缓慢进展^[14]。并且由于需要等待更多的供体及免疫抑制治疗，负担可能更重。

tafamidis是一种小分子口服药物，与TTR结合后，可减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成^[15]。Ⅱ期临床药物试验结果显示，tafamidis治疗ATTRwt-CM 6周后，96.8%的患者血浆中TTR可达稳定状态，12个月后89.3%的患者TTR仍维持稳定^[16]。tafamidis的国际多中心（中国未纳入）、随机、对照临床研究中（ATTR-ACT），共入组441例ATTR-CM患者（包括野生型和遗传型），随机分配接受tafamidis（包括20 mg/d和80 mg/d 2种剂量）和安慰剂治疗，结果显示在30个月的治疗期间内，tafamidis显著降低了ATTR-CM患者的全因死亡（HR=0.7，P=0.026）和心血管相关住院率（HR=0.68，P<0.000 1）。此外，在第30个月，tafamidis组患者的6 min步行距离下降率和KCCQ-OS生活质量评分下降率更低（P均<0.001），不良事件发生率与安慰剂组相似^[17]。野生型亚组和遗传型亚组患者死亡风险分别降低29%和31%。tafamidis于2011年获欧盟批准以商品名Vyndaqel在欧洲上市销售，用于早期症状性、多发性TTR-FAP成人患者的治疗，以延缓周围神经损害。此适应证获得全球40多个国家的批准。2019年3月日本批准tafamidis用于治疗ATTR-CM，2019年5月美国食品和药物管理局（FDA）批准tafamidis治疗ATTR-CM，这是美国批准上市用于治疗ATTR-CM的首个药物。目前，有关tafamidis上市后观察的临床研究（NCT02791230）将监测该药物治疗ATTR-CM的长期安全性和有效性，包括不良事件发生率、全因死亡率、心血管相关死亡率、全因住院和心脏相关住院率等。

diflunisal：diflunisal为非甾体类抗炎药物，主要用于轻、中度疼痛的镇痛。临床研究已证实该药能通过非特异性结合稳定健康人和FAP患者体内的TTR四聚体。diflunisal作为非甾体类抗炎药物，长期使用可能会产生胃肠道溃疡出血、肾功能不全、水钠潴留、高血压及易感人群的心血管事件等不良反应。一项在3例ATTR-CM患者中进行的单中心研究显示，diflunisal治疗0.9个月，患者的心脏结构和功能以及血清学指标无明显改变，未出现血象改变，肾小球滤过率降低6%，1例患者出现了容量负荷过重而停药^[18]。另外克利夫兰诊所的一项对ATTR-CM患者为期15个月的回顾性研究显示diflunisal的安全性良好，无肾功能恶化及出血发生，主要不良反应为消化系统表现（13%）^[19]。该药虽然已在国内上市，但适应证为类风湿性关节炎、骨关节炎以及各种轻、中度疼痛，并不包括ATTR。目前尚未见diflunisal治疗ATTR-CM的大型研究，故该药应用于ATTR-CM的证据仍很缺乏。

AG10：AG10是一种口服的小分子，能够与TTR四聚体以强的氢键结合，可有效稳定TTR四聚体，减少淀粉蛋白原纤维的形成。AG10治疗ATTR-CM患者的Ⅱ期临床药物试验已经完成^[20]，证实使用AG10可有效稳定ATTR-CM患者体内的TTR，同时耐受性良好，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及心电图较基线均无明显变化。由于该研究主要是观察AG10的安全性和药代动力学，且研究仅观察了28 d，因此未评价心脏相关指标及预后。2018年，美国FDA已授予AG10治疗ATTR的孤儿药资格认定。AG10治疗ATTR-CM患者的Ⅲ期临床试验（NCT03860935）正在进行中，旨在评估ATTR-CM患者治疗12个月后6 min步行距离、全因死亡率和心血管相关住院率。

patisiran：patisiran（商品名：ONPATTRO）是一种小干扰RNA，以序列特异方式与靶信使RNA（mRNA）结合，通过酶降解起到敲除的作用，从而阻断TTR蛋白的生成。APOLLO是一项全球随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估patisiran治疗ATTRm多发性神经病变患者的有效性和安全性^[21]。该研究纳入了全球19个国家225例ATTRm多发性神经病变患者，涵盖了39个突变基因型。APOLLO的心脏亚组分析结果显示，使用patisiran 18个月后，患者左心室壁厚度、NT-proBNP明显低于安慰剂组，提示patisiran能延缓ATTRm患者的心脏病变。超声心动图二维斑点追踪技术结果显示ATTRm患者基线时左心室总体纵向应变减低，特别是基底节段，18个月后patisiran治疗组患者的左心室总体纵向应变下降幅度明显小于安慰剂组，主要归功于基底段的改善^[22]。patisiran安全性良好，但在用药前需要使用类固醇激素、抗组胺药（H1、H2受体拮抗药）和口服对乙酰氨基酚等，长期使容易导致感染风险增加和骨质疏松等。APOLLO-B（NCT03997383）研究的观察对象为ATTR-CM患者，旨在探讨patisiran能否够改善此类患者的心功能和预后。

inotersen：inotersen（商品名：Tegsedi）是一种反义寡核苷酸药物，是含20个左右核苷酸的单链寡聚物，以序列特异方式与编码TTR蛋白的mRNA相结合，导致mRNA降解，抑制TTR蛋白生成，从而降低TTR蛋白水平。在ATTRm合并周围神经病变患者中进行的NEURO-TTR研究表明，无论患者属于何种突变类型或处于何种神经病变阶段，inotersen均可使TTR蛋白水平显着降低，同时改善ATTRm患者的神经系统评分和生活质量^[23]。基于临床研究数据，inotersen先后于2018年的7月和10月获得欧盟和美国FDA批准用于治疗ATTRm周围神经病变成人患者，成为世界上第一个获批的RNA靶向治疗药物。其主要不良反应是肾小球肾炎和血小板减少，尤其后者需增强监测^[23]。目前尚无关于此研究心肌病亚组的分析结果。之前有纳入15例ATTR-CM（包括遗传型和野生型）接受inotersen治疗的研究，发现治疗12个月后患者的左心室质量平均减少2.4%，6 min步行距离增加29.2 m，ATTRm-CM患者B型利钠肽（BNP）水平有所降低^[24]。inotersen治疗ATTR-CM的Ⅱ期临床试验正在进行（NCT03702829），为期24个月，旨在观察药物治疗后ATTR-CM患者超声心动图和核磁共振参数的变化以及药物的安全性和耐受性。研究结果将为inotersen治疗ATTR-CM的有效和安全性提供依据。

其他：Finn等^[25]采用脂质纳米（LPN）作为载体，在雌性大鼠体内导入和传递CRISPR/Cas9和sgRNA，直接敲除TTR基因，从而降低血清中TTR水平。此方法仍处于临床前研究，最终能否应用于临床尚未可知。

Ino等^[26]的研究发现化合物miridesap可与血清淀粉样P成分（SAP）结合并迅速被肝脏代谢。但单独使用miridesap不能使淀粉样蛋白完全消退，加用SAP单克隆抗体（dezamizumab）则可以全面清除患者体内淀粉样沉积物，达到治疗ATTR的目的。但这种miridesap联合dezamizumab的疗法目前仅有Ⅰ期的药动学/药效学研究结果，尚缺乏足够的临床验证。

多西环素已被证实能破坏ATTR纤维，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）能降低小鼠体内的TTR聚集物。有一项小型的关于多西环素联合熊去氧胆酸治疗ATTR患者的临床研究，但由于治疗无效和不良反应导致脱落率较高，其疗效未得到证实^[27]。

此外，还有研究报道TTR聚集抑制剂tolcapone^[28]、非甾体类抗炎衍生物CSP-1103^[29]及PRX0049均可通过不同机制缓解ATTR患者的症状或稳定病情，但能否有效治疗ATTR-CM则需要更充分的数据支持。

综上所述，ATTR-CM在我国较少报道，属于罕见性心脏病，临床容易误诊，严重影响了患者的生活质量甚至威胁生命。ATTR-CM的治疗方法已经从最初的肝脏移植发展至今天的多种新型药物。肝移植术后疾病仍有进展的可能，并且给患者带来了后续的医疗负担。关于新型药物，目前国外已经批准上市的有tafamidis、patisiran和inotersen。这些药物目前多关注于ATTR的神经病变，而针对ATTR-CM证据较为明确的仅有tafamidis。我国ATTR-CM的患病率、临床病程和治疗效果等仍需进一步探索。期待治疗ATTR-CM的药物早日在我国上市，为我国ATTR-CM患者带来曙光。