心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是威胁女性健康的头号杀手，2004至2010年我国死亡监测数据显示：女性CVD死亡占总死亡构成比大于男性；女性CVD死亡率及CVD死亡占总死亡构成比均持续增加^[1]。对我国20年（2010—2030年）CVD发病人数预测显示，20年间女性CVD将增加约973.7万人^[2]。由此可见，我国女性CVD防治现状不容乐观。

尽管男性和女性CVD整体风险相当，与年龄匹配的男性相比，绝经前女性CVD发病率、病死率较低，但这种性别优势在绝经期逐渐减弱、消失。女性CVD发病年龄比男性晚5~10年。这种差异主要与女性内源性雌激素心血管保护作用相关^[3]。早在1976年Framingham研究者发现，同年龄绝经后女性与未绝经女性相比，心血管危险增加2.6倍，因外科手术绝经女性冠心病危险较同龄未绝经女性增加2.7倍，较自然绝经女性增加2.2倍。早绝经女性CVD风险明显升高^[4]。

绝经后外源性给予雌孕激素，目前统称为绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT），可有效缓解绝经相关症状（如潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍等）、生殖泌尿道萎缩相关问题、低骨量及骨质疏松^[5]，是绝经后女性常用治疗措施。近年来对女性CVD防治关注度逐渐提高^[6,7]，MHT是否存在心血管保护作用也是关注的热点。

19世纪MHT被广泛使用。观察性研究强烈支持绝经后MHT对心血管有益。NHS研究^[8]入选121 964名女护士，年龄30~55岁，通过问卷调查形式收集病史，发现与未采用MHT女性相比，校准年龄后曾采用和正在采用MHT女性冠心病风险明显降低（RR=0.5，95%CI 0.3~0.8；RR=0.3，95%CI 0.2~0.6）。在校正吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇水平、心肌梗死家族史、口服避孕药史和肥胖后相对风险未被改变。观察性研究提示MHT降低冠心病风险，但存在偏倚，需要随机双盲安慰剂对照研究进一步确证。

19世纪末、20世纪初，两项影响较大的随机双盲安慰剂对照研究：WHI研究和HERS研究得出不同结论。WHI研究^[9]是一项大规模冠心病一级预防研究，入选16 608名绝经后妇女，年龄50~79岁，每天联合使用结合雌激素（conjugated equine estrogens, CEE）0.625 mg和醋酸甲羟孕酮（medroxy progesterone acetate, MPA）（有子宫）2.5 mg或单独使用CEE（子宫切除术后）0.625 mg与安慰剂对照，平均随访5.2年，结果显示MHT增加冠心病（HR=1.29，95%CI 1.02~1.63）、卒中（HR=1.41，95%CI 1.07~1.85）、肺栓塞（HR=2.13，95%CI 1.39~3.25）风险，研究因安全问题提前终止。

HERS-I^[10]是一项大规模冠心病二级预防研究，入选2 763位已诊断冠心病有完整子宫的绝经后女性，年龄44~79岁，每天联合使用CEE 0.625 mg+MPA 2.5 mg与安慰剂对照，平均随访4.1年，结果显示两组间心血管主要终点（非致死性心肌梗死或因冠心病死亡）和次要终点（冠状动脉血运重建、不稳定性心绞痛、慢性心力衰竭、心脏骤停复苏、卒中、一过性脑缺血发作、外周动脉疾病）等差异无统计学意义（HR=0.99, 95%CI 0.80~1.22）。治疗第1年MHT组主要终点发生率明显高于安慰剂组，此后两组间相对危险度下降，在治疗第3~5年MHT组心血管事件发生率低于安慰剂组，最终相互抵消。HERS-I提出"冠心病患者使用MHT早期对病情不利，后期可能有利"。为验证这一观点，HERS-Ⅱ^[11]延长观察2.7年，最终主要及次要终点事件并无差异（HR=1.00, 95%CI 0.77~1.29），未发现MHT心血管保护作用。

WHI和HERS在冠心病一级和二级预防中均未发现MHT心血管保护作用。观察性研究存在诸多偏倚，研究结果不如随机双盲安慰剂对照研究证据级别高，对MHT的质疑增多^[12]。值得思考的是，观察性研究（如NHS）中的多数女性围绝经期启动MHT，而随机对照研究（如WHI、HERS研究）围绝经期女性较少，平均年龄为绝经后10年。

2002年MHT时机学说首次提出：MHT可能存在机会窗，绝经早期启动MHT可能对预防CVD有益^[13]。当时Mikkola等设计了一系列以猕猴为试验对象的研究，第1组猕猴绝经前给予健康饮食，切除卵巢人为制造绝经后立刻给予致动脉粥样硬化饮食联合CEE，与对照组比较，CEE组冠状动脉斑块程度减少70%；第2组猕猴绝经前26个月给予致动脉粥样硬化饮食，绝经后方案不变，CEE组冠状动脉斑块程度只减少50%；第3组猕猴绝经前给予健康饮食，绝经后先给予致动脉粥样硬化饮食2年，之后给予健康饮食联合CEE，结果CEE组冠状动脉斑块程度未改善；提示雌激素在动脉粥样硬化形成早期具有保护作用，而在斑块形成、冠心病时期无效。近几年临床研究也开始关注围绝经期女性MHT对CVD影响。代表性研究DOPS、KEEPS、ELITES研究和WHI随访分析。

DOPS研究^[14]是一项前瞻性、研究者主导的多中心研究。入选1 006名绝经后健康白人女性，平均年龄50岁，平均绝经7个月。有子宫女性治疗方案为：合成17β-雌二醇2 mg/d×12 d，17β-雌二醇2 mg/d+醋酸炔诺酮1 mg/d×10 d，17β-雌二醇1 mg/d×6 d；子宫切除术后女性治疗方案为：17β-雌二醇2 mg/d。由于其他试验不良报道，该研究干预11年左右终止；但研究者仍随访至16年。研究显示，10年的MHT干预使主要复合终点（全因死亡、因心肌梗死和心力衰竭入院）风险降低（HR=0.48，95%CI 0.26~0.87），未增加癌症、静脉血栓栓塞和卒中风险。随访至16年时MHT组主要复合终点仍低于对照组（HR=0.61，95%CI 0.39~0.94）。这项研究有几大亮点：入选对象更年轻、随访时间长、选择的是雌孕激素序贯治疗。但需注意：（1）这是一项非盲、无安慰剂对照开放标签试验；主要复合终点非提前预设。（2）在10年治疗期，试验组和对照组主要复合终点（死亡和因心肌梗死或心力衰竭入院）发生人数分别为16和33例，差异有统计学意义；但该研究事件数较少，两组3个事件分别比较，差异均无统计学意义。

KEEPS^[15]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。入选727名绝经后健康女性（年龄42~58岁，绝经6~36个月），随机分为3组：口服CEE 0.45 mg/d，透皮给药17β雌二醇（t-E2，50 μg/d）（每周更换）和安慰剂，前两组有子宫女性每月前12 d联合口服孕酮共200 mg。观察4年，3组间颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）和冠状动脉钙化积分增长水平差异均无统计学意义。该研究得出中性结果可能与入组人群为CVD低风险人群、激素剂量较小、观察期较短相关。

ELITES^[16]是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选643名绝经后健康女性，根据绝经时间分为绝经早期组（绝经<6年，平均55.4岁，平均绝经3.5年）和绝经晚期组（绝经≥10年，平均63.6岁，平均绝经14.5年），随机接受口服17β-雌二醇（1 mg/d），有子宫女性联合序贯阴道孕激素凝胶（45 mg/d×10 d，每30天周期），平均观察5年，MHT使绝经早期组CIMT增长慢于绝经晚期组（P=0.007）；绝经早期组中，MHT与安慰剂组CIMT增长分别为0.004 4和0.007 8 mm/年（P=0.008）；绝经晚期组中，MHT与安慰剂组CIMT增长分别为0.010 0和0.008 8 mm/年（P=0.29）。绝经早期及晚期组中，MHT与安慰剂组冠状动脉钙化、狭窄和斑块情况差异无统计学意义。

WHI发现MHT增加冠心病、卒中和肺栓塞风险^[9]。WHI后续累积18年随访显示^[17]：绝经后妇女使用激素治疗5~7年未增加或降低全因死亡、心血管或癌症死亡风险。对3个年龄组（50~59、60~69和70~79岁）分析显示，50~59岁女性在激素治疗期全因死亡风险降低，18年随访期单纯雌激素治疗组全因死亡风险降低，雌孕激素治疗组全因死亡风险未降低；无论激素治疗期还是随访期心血管死亡和肿瘤死亡风险未降低；60~69及70~79岁组激素治疗期和随访期的全因死亡、心血管死亡和肿瘤死亡风险均未降低。激素治疗期和随访期不同年龄组间心血管死亡率变化差异均无统计学意义。

上述研究提示绝经早期启动MHT可有效缓解绝经相关症状，不增加CVD风险，部分研究甚至发现心血管保护作用。提示对于近期停经、有相关症状、CVD低风险、无禁忌证的女性启动MHT可能获益，尚不足以支持MHT用于CVD预防。

Cochrane数据库2015年回顾评估MHT半年以上预防CVD效果^[18]，入选19项执行良好且整体偏差风险低的随机对照试验（包含40 410名妇女），对口服雌激素（伴或不伴孕激素）与安慰剂或未服用药物比较，结果显示，无论一级、二级预防，MHT对全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛或血管再通均未发挥保护作用，且增加卒中（RR=1.24, 95%CI 1.10~1.41）、静脉血栓栓塞（RR=1.92, 95%CI 1.36~2.69）、肺栓塞（RR=1.81, 95%CI 1.32~2.48）风险。亚组分析显示，绝经10年内启动MHT全因死亡（RR=0.70，95%CI 0.52~0.95，中等质量证据）和冠心病（包括心血管病死亡和非致死性心肌梗死）风险降低（RR=0.52，95%CI 0.29~0.96，中等质量证据），但静脉血栓栓塞风险增加（RR=1.74，95%CI 1.11~2.73，高质量证据）；绝经10年后启动MHT对死亡和冠心病无明显影响，但卒中（RR=1.21，95%CI 1.06~1.38，高质量证据）、静脉血栓栓塞（RR=1.96，95%CI 1.37~2.80，高质量证据）风险增加。

Cochrane数据库2017年入选22项随机对照试验（包含43637名妇女）（70%数据来源于WHI和HERS）^[19]，对口服雌激素（伴或不伴孕激素）与安慰剂或未服用药物比较，分析使用MHT 1年以上对死亡率、CVD、癌症、胆囊疾病、骨折和认知的影响，雌孕激素联合治疗增加冠状动脉事件（心肌梗死或心原性死亡）（RR=1.89, 95%CI 1.15~3.10）、卒中（RR=1.46, 95%CI 1.02~2.09）、静脉血栓栓塞（深静脉血栓或肺栓塞）（RR=4.28, 95%CI 2.49~7.34）风险；单独使用雌激素不增加冠状动脉事件（心肌梗死或心原性死亡）（RR=0.94, 95%CI 0.78~1.13），增加卒中（RR=1.33, 95%CI 1.06~1.67）和静脉血栓栓塞（深静脉血栓或肺栓塞）（RR=2.22, 95%CI 1.12~4.39）风险。

最新的荟萃分析入选31个随机对照试验（包含40 521名妇女），<60岁MHT组全因死亡（P=0.002）、CVD死亡（P=0.04）和冠心病事件（P=0.08）低于>60岁MHT组。与对照组（未启动MHT）相比，MHT增加卒中、短暂性脑缺血发作和血栓栓塞风险^[20]。

荟萃分析显示，绝经早期启动MHT女性冠心病风险降低，但增加静脉血栓栓塞等风险，MHT用于CVD一级和二级预防证据不足。

2016国际绝经协会关于MHT推荐^[21]：<60岁、近期绝经且无CVD女性，单独使用雌激素可减少冠心病和全因死亡率。未提出对<60岁、近期绝经且无CVD的女性患者启动MHT预防冠心病，明确提出不推荐60岁以上女性启动MHT预防冠心病。

2017美国临床内分泌医师学会（AACE）联合美国内分泌学院（ACE）绝经立场声明^[22]建议有症状的绝经后女性启动MHT需考虑冠心病所有危险因素以及年龄、停经时间；经皮雌激素制剂减少血栓风险，可能降低卒中、冠心病风险。

2017北美绝经协会激素治疗立场声明^[23]指出MHT可降低冠心病和全因死亡率，但增加深静脉血栓、卒中或乳腺癌风险；推荐"年龄<60岁或绝经10年内且无基础疾病"的女性启动MHT治疗绝经相关症状、生殖泌尿道萎缩相关问题和低骨量及骨质疏松症。与绝经早期女性相比，年龄>60岁和/或绝经>10年甚至20年的女性启动MHT增加冠心病、深静脉血栓和卒中的绝对风险，不推荐MHT用于心脏保护的一级和二级预防。

2017美国预防服务工作组^[24]MHT声明强调对18个中高质量试验比较雌孕激素或单纯雌激素对绝经后女性慢性疾病的分析显示：雌孕激素联合治疗增加浸润性乳腺癌、静脉血栓栓塞风险（中度危害）和冠心病风险（低中度危害），增加卒中、痴呆、胆囊疾病和尿失禁风险（中度危害）；单纯雌激素治疗增加卒中、痴呆、胆囊疾病、尿失禁和静脉血栓栓塞风险（中度危害）；不推荐MHT用于绝经后女性慢性疾病的一级预防。

2018中国绝经管理与绝经激素治疗指南^[5]不建议单纯为预防冠心病启动MHT。

综上，启动或维持MHT需要临床医生充分权衡利弊做出决定，多数有症状的绝经后女性通过MHT可改善症状并明显提高生活质量。基于目前的临床证据，推荐<60岁或绝经10年内，有MHT适应证，无禁忌证（包括CVD、乳腺癌、子宫内膜癌、严重肝肾功能不全、不明原因阴道出血、6个月内动静脉血栓栓塞性疾病等）、CVD及乳腺癌低风险的女性可启动MHT改善绝经期症状；≥60岁或绝经≥10年或CVD及乳腺癌中等风险的女性需充分权衡利弊后决定是否使用；避免用于CVD及乳腺癌高风险、≥60岁或绝经≥10年且CVD及乳腺癌中等风险的女性^[25]。个体化的MHT选择可能让更多女性获益，同时需严密监测不良反应。

目前，缺乏MHT治疗5年以上的临床研究及何时终止的证据，尚无支持≥65岁必须终止的证据。因此，何时终止MHT需充分权衡获益及风险。延长治疗可缓解绝经相关症状、提高生活质量、预防骨质疏松，但随年龄增长或治疗时限延长，静脉血栓栓塞、卒中、乳腺癌^[26]等风险升高，如绝经相关症状持续较重，可考虑选择雌激素透皮贴、经阴道雌激素治疗或非雌激素治疗方案^[23]。

MHT预防绝经期女性CVD缺乏大规模临床试验获益证据支持。如无绝经相关症状，不推荐MHT单纯用于CVD一级和二级预防。MHT中雌孕激素类型、剂量、给药途径、合理的起始及终止治疗时机是未来探索的方向。