肺高血压是常见的肺血管疾病，是由各种原因导致的肺动脉压力升高。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）作为肺高血压临床分类中的第一大类，指孤立性肺动脉压力升高，而左心房与肺静脉压力正常，主要由肺小动脉本身病变引起肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增加，且除外慢性呼吸系统疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他未知因素等导致的肺高血压。特发性肺动脉高压是PAH的一个亚型，是一类原因不明、以 PVR进行性升高为主要特征的恶性肺血管疾病^{［1, 2］}。PVR是评价肺循环血流动力学的一个静态指标。因肺动脉分支的不均等性决定了从主肺动脉到远端血管床阻抗的不同^［3］。PVR最初是基于泊肃叶定律，描述流体流经细管所产生的压力损失，与体积流率、黏滞系数和管长的乘积呈正比，与管径的4次方呈反比。适用于不可压缩、不具有加速度、层流稳定且长于管径的牛顿流体^{［4, 5］}。但血液不是流体，且不是层流，肺血管也是可收缩性的。因此在临床工作中，虽然常用PVR公式评估肺血管疾病，但因其只是静态性指标且影响因素较多，仍需临床医师对其进行准确解读。本文就PVR在评估PAH患者病情中的应用价值做一阐述。

PVR增加与PAH发生发展过程密切相关。从病理生理学角度看，PAH是一类心肺疾病，可影响肺的动脉、静脉循环及右心室。由于持续的血管收缩、过度的肺血管重塑和原位血栓形成导致PVR增加^［6］，然后发展为右心功能衰竭甚至死亡。然而，导致PAH加速或恶化的影响因素尚不清楚，可能与遗传及多个影响因素共同作用有关，影响因素主要包括血管收缩和促重塑过程，炎症、血管活性分子、抗凋亡、自身免疫介质，以及细胞与细胞、细胞与基质的相互作用等^［7］。

从病理学角度看，PAH是一种进行性肺部脉管系统疾病，主要特征是各种类型的血管壁细胞增殖，包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，进而发展为广泛的肺血管重构，导致PVR增加^{［8, 9, 10］}。主要由动脉收缩及复杂的动脉损害引起，其中肺动脉收缩性损伤包括中膜肥厚以及内膜和外膜增厚，这可能与血管壁不同类型的细胞增殖、凋亡不平衡有关，而复杂的病变表现为丛状病变、扩张性病变和动脉炎，上述改变被认为是PAH快速进展的标志^［11］。

PAH的诊断及分类复杂，主要依靠血流动力学指标。右心导管检查（right-sided heart catheterization，RHC）是确诊PAH的“金标准”，也是鉴别诊断、评估病情及治疗效果的重要手段。PVR作为血流动力学诊断指标之一，具有重要价值。PVR是通过计算而来的，PVR = （mPAP-PAWP）/CO，其中mPAP 为肺动脉平均压， PAWP为肺小动脉楔压，CO为心输出量。

1.PVR与PAH的血流动力学分类：肺高血压定义为海平面、静息状态下右心导管测量肺动脉平均压mPAP≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。包括毛细血管前性、毛细血管后性和混合性肺高血压（肺动脉和肺静脉压力均可升高）^［1］。毛细血管前性肺高血压包括PAH、呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压；慢性肺动脉阻塞所致肺高血压和未知原因所致的肺高血压。血流动力学定义为右心导管测量mPAP≥25 mmHg，PAWP≤15 mmHg及PVR>3 wood单位。毛细血管后性肺高血压指左心疾病所致肺高血压和未知因素所致的肺高血压^［2］。血流动力学定义为右心导管测量mPAP ≥25 mmHg， PAWP>15 mmHg，其中单纯毛细血管后性肺高血压PVR≤3 wood单位，混合性毛细血管后性肺高血压PVR>3 wood单位。Simonneau 等^［12］提出肺高血压血流动力学新定义，建议将mPAP≥25 mmHg改为≥20 mmHg，其他指标不变，其中mPAP轻度升高为21~24 mmHg。PVR>3 wood单位，虽然比较保守，但可以更准确地诊断毛细血管前性和毛细血管后性肺高血压，可以辨别由肺血管疾病或PAWP增加所致的肺动脉压力升高。Thenappan等^［13］ 发现与PAH患者比较，左心疾病所致肺高血压患者mPAP、PVR较低，CO较高，且左心房扩大。一项关于呼吸系统疾病所致肺高血压的研究结果显示肺动脉压力明显升高时PVR也明显增加，即使肺动脉压力只是轻度升高PVR升高也会大于3 wood单位^［14］，这与一项关于慢性血栓栓塞性肺高血压的前瞻性研究结果类似^［15］。PVR增加主要是由于肺泡低氧或血栓阻塞导致血管收缩或肺血管重构。但也有研究表明PVR在短时间内对低氧或高氧的反应性无显著差别^［16］，PVR明显增加可能与CO下降或合并其他疾病有关。总之，PVR作为诊断PAH的重要指标，我们要对右心导管测得的数据进行准确解读。

2.PVR对先天性心脏病相关PAH术前的评估价值：先天性心脏病相关PAH是PAH的一个重要亚型，系毛细血管前性肺高血压的一种，也是我国PAH患者中最常见的类型。临床分类：（1）艾森曼格综合征：包括所有心脏内外的大型缺损，开始是体循环到肺循环分流，然后随着PVR严重升高出现逆转（肺循环到体循环分流）或双向分流，患者存在紫绀、继发性红细胞增多症和多器官受累。（2）体肺分流性先天性心脏病：分为可纠正和不可纠正2种类型。可纠正指中到大型缺损，PVR轻至中度升高，体循环到肺循环分流仍然存在，而紫绀不是主要特征。不可纠正指目前无介入封堵和手术修补的适应证。（3）PAH伴小型缺损：小型缺损合并PVR明显升高（小型缺损指超声心动图测量成人的室间隔缺损<1 cm，房间隔缺损<2 cm），且存在无法用缺损解释的PVR升高，临床特征与特发性肺动脉高压相似，此类缺损不能关闭。（4）先天性心脏病纠正术后的PAH：先天性心脏病经介入封堵或手术修补后PAH持续存在，或持续数月或数年后再发PAH，此类患者病情多进行性加重^{［1, 2］}。

据欧洲成人先天性心脏病调查数据显示，成人先天性心脏病患者中 PAH 的总体患病率为 4%~28%，艾森曼格综合征为 1%~6%，在所有开放缺损的患者中34%的房间隔缺损和28%的室间隔缺损患者患有PAH，在闭合缺损的患者中其相应比例分别为12%和13%^{［17, 18］}。先天性心脏病相关PAH不同于其他类型的PAH，有早期可逆和晚期不可逆的特征，及时关闭分流通道可使肺血管形态和血流动力学趋于正常^［19］。除了考虑缺损性质及大小外，关闭缺损的时机和术前血流动力学也至关重要。有研究称，在1岁以内手术关闭缺损PVR可趋于正常，超过2岁时PVR可能会在术后下降，但可能无法回到正常水平^［20］。在临床工作中，对于存在分流的患者，多采用Fick法测定肺循环（Q_P）/体循环（Q_S）血流量，量化分流后计算PVR，以评估手术可行性。因为当存在较大体循环到肺循环分流引起肺血流量增加导致肺动脉压力明显升高时，PVR可能升高不明显。一项回顾性研究发现，基线值PVR≥5 wood单位，肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRi）≥6 wood单位·m²和PVR/全系统血管阻力比值≥0.33时，关闭缺损患者晚期较易发生PAH^［21］，但这一结论尚需进一步验证。

目前对体肺分流性先天性心脏病相关PAH手术可行性判断标准尚不统一，根据现有数据2015欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）肺高血压诊断和治疗指南提出了基于PVR的关闭分流的标准：PVR<2.3 wood单位 、PVRi<4 wood单位·m²时建议关闭缺损；PVR>4.6 wood单位、PVRi>8 wood单位·m² 时不建议关闭缺损；PVR为2.3~4.6 wood单位、PVRi为4~8 wood单位·m²为“灰区”，需在三级医院进行个体化评估^［1］。对于处于“灰区”的患者，有建议称通过治疗PAH使PVR降至可接受水平时可关闭缺损^［22］，但考虑到对右心室的影响，我们认为现有数据尚不支持“治疗至关闭”这一概念。

3.超声心动图测得的PVR对PAH的评估价值：PAH的诊治流程正在趋于规范化，超声心动图作为其非侵入性诊断工具可以初筛PAH患者。采用超声心动图评估肺动脉压力是可靠的，在没有肺动脉流出道阻塞时三尖瓣反流峰速（tricuspid regurgitation peak velocity，TRV）与RHC测得的肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，sPAP）和mPAP呈线性正相关，而右心室流出道加速时间则与sPAP和mPAP呈线性负相关^［23］。TRV在实践中多用于评估右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP），在除外右心室流出道梗阻的前提下，sPAP相当于RVSP=4（TRV）²+右心房压力（right atrial pressure，RAP）^{［24, 25］}。采用超声心动图评估PVR，PVR=TRV（m/s）/右心室流出道的时间-速度积分（TVI_RVOT，cm）^{［26, 27, 28］}。目前这些评估方式都是基于对PVR与压力变化直接相关且与肺血流量呈负相关的认识，虽然通过不同的计算方式证明了超声心动图评估PVR与RHC计算的PVR有一定相关性，但仍需进一步研究证实。通过PVR不仅有助于区分因肺血流量增加（如甲亢、贫血、肥胖等）导致的mPAP升高，同时也有助于区分临床症状严重或恶化但mPAP变化不明显的PAH患者^［23］。有研究发现超声心动图可能会低估或高估sPAP，且不能直接测得mPAP，也不能表明sPAP是否与肺血管本身病变有关，所以不能仅根据临床表现以及超声心动图检查结果便制定治疗方案，必须进行RHC检查^{［29, 30］}。

1.PVR与PAH危险分层：诊断PAH依靠血流动力学数据，但对病情和预后进行评估则需参考多个临床指标。目前推荐的危险分层表里主要指标包括世界卫生组织（WHO）心功能分级、6 min步行距离（6MWD）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、RAP、心指数（CI）、混合静脉血氧饱和度（SVO₂）^［2］。有研究表明PVR与以上指标在基线和治疗后6个月时均具有相关性^［31］。Humbert等^［32］关于利奥西胍治疗结缔组织相关PAH的研究结果显示，PVR改善与6MWD、WHO心功能分级和CI改善具有一致性。Simpson等^［33］有关生物标志物的相关研究结果表明 NT-proBNP与RAP、mPAP、CO和PVR具有相关性。PVR虽然未被纳入危险分层表格，但其与PAH危险分层相关指标具有一定的相关性，同时危险分层相关表格仅适用于成人PAH，而有研究表明PVR在青少年及儿童中与成人有一定的相似性，青少年PVR通常小于2 wood单位^［34］。

2.PVR对PAH患者预后的评估价值：我们通常根据临床表现、超声心动图、危险分层相关指标等来指导和评估PAH患者的治疗与预后。多数研究已证实基线时的CO或CI和RAP可作为PAH的预后因素^{［35, 36］}，而常规测量的mPAP和PVR对于预后的价值尚未形成共识。Benza等^［37］关于PAH患者1年生存率的研究结果显示mPAP不是PAH预后的独立预测因子，而RAP升高和PVR>32 wood单位则是其独立预测因子。然而，Weatherald等^［38］关于PAH患者血流动力学指标预后价值的研究结果显示，以全因死亡和肺移植作为研究终点，发现年龄、性别（男性）、病因（特发性肺动脉高压）、纽约心脏协会心功能分级和6MWD是其独立预测因子，而与基线血流动力学指标无关。

3.PVR在PAH早期诊断中的价值：PVR可用于PAH的早期诊断。PVR>3 wood单位，虽然对于毛细血管前性肺高血压的诊断意义重大，但许多患者早期CO趋于正常，很少表现为PVR>3 wood单位，不能满足毛细血管前性肺高血压的诊断，也不利于PAH的早期诊断。一项关于系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者血流动力学特点和生存率的研究，除了表明PVR和6MWD可作为PAH患者预后的独立预测因子外，还建议调整PVR界值为≥2 wood单位^［39］。研究发现PVR≥2 wood单位时已与肺血管疾病相关且患者生存率显著降低，PVR≥2 wood单位更适合在高危人群中早期诊断SSc-PAH。之前还有研究发现动态PVR可作为SSc-PAH的独立预测因子^［40］，但其预测价值需要考虑疾病分类或进展情况。PVR是根据静息状态下RHC测得的数据进行计算的，但动态PVR是以多点mPAP-流量图的斜率表示^［41］，其能更好的显示PVR的情况，但临床意义尚不清楚。

PAH患者主要死于右心衰竭，右心衰竭与右心室功能障碍（right ventricular dysfunction，RVD）不同，右心衰竭为RVD导致的具有心力衰竭症状和体征的临床综合征。慢性右心衰竭最常见的原因是左心衰竭引起肺高血压，导致右心室后负荷增加^［42］。RVD表现为右心室结构或功能异常，其中右心室收缩功能障碍（right ventricular systolic dysfunction，RVSD）是心力衰竭预后的重要预测因子，有研究表明除了射血分数降低的心力衰竭外，RVSD在射血分数保留的心力衰竭中也较为常见且预后不良^［43］。有研究证实在射血分数保留的心力衰竭患者中，RVSD患者基线水平PVR显著升高，右心室射血分数与PVR相关，而与mPAP无关，且RVSD和PVR均对预后有影响^［44］。Badagliacca等^［45］发现PVR降低是右心室逆转重构的唯一决定因素，同时提出PVR改善之所以不能成为预后的独立预测因子，可能是因为其降低仅是右心室结构和功能改善的驱动因素。

Querejeta等^［46］在研究PAH患者PVR降低对左、右心室改变的影响中发现，基线PVR与右心室游离壁的纵行肌纤维损害程度显著相关，而与左心室改变无关，治疗24周时PVR降低与左、右心室的改善均相关。右心衰竭是PAH患者的主要死亡原因，以右心室后负荷增加为主，主要由压力-流量关系决定，但PVR不能充分说明右心室后负荷，因其忽略了搏动性负荷的影响^［47］。早在1682年William Harvey就发现了右心室与肺循环的相互作用^{［48, 49］}，但之后“右心室-肺动脉”耦联的观念未得到重视，近几年随着对PAH认识的提高人们开始关注到右心室-肺动脉这一整体概念。也有人提出肺血管阻抗能更准确地描述压力-流量的关系^［3］，因为考虑了PVR与总肺动脉顺应性（pulmonary arterial compliance，PCa）的联合效应，但因其测量与解释尚存在困难，理想情况下我们认为二者是可分离的指标，即在肺循环中当PVR升高或降低时总PCa相应的降低或升高。但也有研究发现PVR与年龄密切相关，老年患者尽管PVR较低，但PCa并没有相应的升高，而且认为PCa对其预后价值影响更大^［50］。Chemla等^［51］发现在毛细血管前性肺高血压患者中，根据公式计算可能会高估PVR，因为肺平均血流由跨肺压力阶差表示，即mPAP减去平均下游零流量时的压力，一般用PAWP代替，但实际PAWP小于平均下游零流量时压力。

影响PVR的因素还有很多，除了计算误差外，其与总PCa呈负相关，同时还与肺血管容量呈负相关^［52］。根据PVR的定义，其与血液黏度相关，即红细胞压积也可影响PVR^［53］，同时随着对运动相关肺高血压的认识证实了静息与运动时PVR不同^［54］。也有研究者认为早产可能会使PVR增加，研究发现有早产史的年轻人有肺血管疾病可能，表现为mPAP增高，静息和运动期间PVR增加（肺毛细血管床僵硬）以及运动时CO降低，右心室搏出功能降低（RVD）^［55］。还有研究者发现空气污染也可能通过降低CO使PVR增加^［56］。总之，了解PVR的影响因素有助于对其准确解读。

综上所述，PAH是一种罕见但严重的肺血管疾病。PVR作为PAH血流动力学的诊断指标之一，在毛细血管前性肺高血压的诊断以及临床分型中具有不可替代的作用。同时，PVR与PAH的危险分层指标具有一定的相关性，且在预后以及部分PAH的早期诊断中也有重要价值。但其作为静态指标，且不包括搏动性负荷，不是右心室后负荷评价的最佳指标。肺循环与体循环不同，其是具有低阻力、高顺应性的血管系统，考虑到PAH的异质性，我们不仅要有“右心室-肺动脉”这一整体概念，还应该探讨“肺血管阻抗”的价值。相信随着医疗技术的发展我们会对PAH有进一步的认识。