血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）关键的危险因素。指南推荐以降低LDL-C为防治ASCVD的首要干预靶点。然而，目前研究显示尽管经他汀治疗后LDL-C降至指南推荐水平，仍有高达40%的患者存在残余心血管风险^［1］，这提示目前指南推荐的LDL-C水平不足以完全控制不良事件的发生，且血脂残余风险还可能部分归因于LDL-C以外的脂蛋白升高。除了目前临床中使用较多的他汀类药物和依折麦布，近年研究显示前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）、血管生成素样蛋白3（angiopoietin like protein 3，ANGPTL3）、载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，APOC3）、脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］和ω-3脂肪酸等在降脂方面表现出良好的效果，是降脂治疗领域的新兴靶点。近年来一系列研究开始在他汀基础上加用新靶点药物，旨在进一步降低ASCVD患者的残余心血管风险。随着生物技术的发展，单克隆抗体、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）、反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides，ASO）、基因治疗和基因编辑的出现使得新型降脂药的形式变得多样化，且相关研究呈现出良好的疗效。本文将对新型降脂生物制剂的最新临床研究做一综述。

体内PCSK9具有升高血浆LDL-C水平的作用，其机制是PCSK9与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，并将LDLR转移至溶酶体内破坏，防止LDLR再循环到肝细胞表面，增加了LDLR的降解，从而升高循环中LDL-C水平。

1.单克隆抗体：PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDLR的结合，使肝脏表达更多的LDLR，降低血浆LDL-C水平。目前可用的PCSK9单克隆抗体包括依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）。FOURIER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示在他汀类药物的基础上加用依洛尤单抗能够有效地降低ASCVD患者LDL-C水平（平均降低59%）以及终点事件的发生风险（主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点，HR=0.85，95%CI 0.79~0.92，P<0.001；次要终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点，HR=0.80，95%CI 0.73~0.88，P<0.001），安全性良好^［2］。ODYSSEY研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示在接受强化他汀治疗的急性冠状动脉综合征患者中，阿利西尤单抗能够降低LDL-C水平（用药后4、12、48个月分别平均降低62.7%、61.0%和54.7%）以及终点事件的发生风险（由心血管死亡、非致命性心肌梗死、致命或非致命性缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定心绞痛构成的复合终点，HR=0.85，95%CI 0.78~0.93，P<0.001），安全性良好^［3］。而此前SPIRE研究显示博库斯珠单抗（Bococizumab）的安全性问题突出，不适用于临床^［4］。

目前，充分使用他汀类药物仍然是PCSK9抑制剂启用的前提。PCSK9单克隆抗体可在他汀治疗的基础上将LDL-C降至更低水平，并明显增加心血管获益，药物相关副作用少。基于多项循证医学研究，我国及欧美的血脂指南或共识均对PCSK9抑制剂进行了推荐^{［5, 6, 7］}。

2.siRNA：Inclisran（商品名Leqvio^®）是一种靶向抑制PCSK9合成的siRNA制剂^［8］。ORION1研究是一项针对Inclisran的多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，研究结果表明Inclisiran能显著长效降低LDL-C>70 mg/dl（有ASCVD病史），或LDL-C>100 mg/dl（无ASCVD病史）的高危心血管疾病患者的LDL-C水平（单次注射Inclisiran组降低27.9%~41.9%，两次注射Inclisiran组降低35.5%~52.6%，P均<0.001），且安全性良好^［9］。目前Inclisiran已完成部分Ⅲ期临床研究。ORION-9研究^［10］、ORION-10和ORION-11研究^［11］分别表明在合并杂合子家族性高胆固醇血症的ASCVD或高危ASCVD患者中使用Inclisiran能够有效地大幅度降低LDL-C并长期维持在低水平状态，且安全性良好。此外，ORION-10和ORION-11研究^［11］在心血管事件方面进行了探索性分析，以心原性死亡、心脏骤停、心肌梗死和卒中作为复合终点，发现Inclisiran组和安慰剂组的心血管事件发生率在ORION-10研究中分别为7.4%和10.2%，在ORION-11研究中分别为7.8%和10.3%。然而，目前尚未明确Inclisiran是否能够带来心血管获益。为明确此问题，Inclisiran的Ⅲ期临床试验ORION-4研究正在全球范围开展，预计纳入15 000例ASCVD患者，平均随访5年，主要终点事件为心血管死亡、心肌梗死、致死或非致死性卒中及紧急冠状动脉血运重建。

ANGPTL3是脂蛋白和内皮脂肪酶的抑制剂，可增加TG和其他致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，在脂质代谢中起关键作用。遗传学表明，ANGPTL3基因失活性突变可导致LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和TG下降，从而降低ASCVD的发病风险^［12］。

APOC3是脂蛋白代谢的关键调节因子，主要通过抑制脂蛋白脂肪酶活性以及直接抑制肝脏对血浆中富含TG的脂蛋白的摄取来升高TG和其他致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。目前临床上尚无APOC3单克隆抗体。

1.单克隆抗体：依维库人单抗（Evinacumab）是一种靶向ANGPTL3的全人源单克隆抗体^［13］。Ahmad等^［14］进行了Ⅰ期临床试验，结果表明在高TG血症患者中，依维库人单抗可有效降低TG水平，且安全性良好。Rosenson等^［15］针对依维库人单抗进行了多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，结果表明在难治性高胆固醇血症患者中，依维库人单抗可明显降低LDL-C的水平（皮下给药组降低29.7%~47.2%；静脉给药组降低23.5%~49.9%），且安全性良好。值得关注的是，依维库人单抗在LDLR很少或缺失的家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolaemia，HoFH）患者中也有较好的疗效。Raal等^［16］开展了依维库人单抗的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，表明在HoFH患者中依维库人单抗降低LDL-C的疗效显著（平均降低47.1%），患者耐受性良好；并且在事后分析中评估了依维库人单抗在几乎不存在LDLR活性的患者中的降脂效果，结果显示依维库人单抗使LDL-C较基线降低了53.5%。依维库人单抗或可成为已采取多种降脂疗法但LDL-C仍无法达标的HoFH患者的新选择。但目前这些试验尚无法评估依维库人单抗对心血管事件的影响。

2.siRNA：ARO-ANG3是可持续抑制肝细胞表达ANGPTL3的siRNA制剂。2019年美国心脏病协会科学会议上公布了ARO-ANG3的Ⅰ期临床试验结果（AROANG31001研究），在健康志愿者中单次给予ARO-ANG3可使其ANGPLT3、TG及极低密度脂蛋白水平呈剂量依赖性降低，同时降低LDL-C和HDL-C水平，具有良好的安全性和耐受性。随后2020年欧洲心脏病学会年会上公布了相关研究结果，在健康志愿者中间隔4周予以2剂ARO-ANG3可使受试者的ANGPTL3、TG及LDL-C水平下降。ARO-APOC3 是靶向APOC3的siRNA药物。2019年美国心脏病协会科学会议上公布了1/2a期临床试验AROAPOC31001研究（NCT03783377），在健康志愿者中单次给予ARO-APOC3可使其APOC3、TG、LDL-C水平降低，同时升高HDL-C水平，且安全性评价良好。随后2020年欧洲心脏病学会年会上公布的数据显示，间隔4周给予2剂ARO-APOC3能够将健康志愿者的APOC3、TG及LDL-C水平降低，同时升高HDL-C水平，并且效果持续长达16周。

3.ASO疗法：ASO是一段人工合成的寡核苷酸链，能与RNA或DNA互补结合来抑制基因的表达，从而在基因水平进行调控。

IONIS-ANGPTL3-L_Rx及Vupanorsen（AKCEA-ANGPTL3-L_Rx）是靶向降低肝脏中ANGPTL3水平的ASO制剂。Graham等^［17］针对IONIS-ANGPTL3-L_Rx进行的随机双盲、安慰剂对照试验结果表明，IONIS-ANGPTL3-L_Rx能显著降低高TG血症患者的ANGPTL3、TG及LDL-C等致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，且安全性良好。Gaudet等^［18］针对Vupanorsen进行了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，结果表明在空腹TG>150 mg/dl同时合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者中，Vupanorsen能显著降低ANGPTL3、TG、APOC3、总胆固醇、非HDL-C、HDL-C和载脂蛋白B等致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，未见血小板减少的不良反应，安全性良好。目前已启动了Ⅱb期临床研究，将探索不同的剂量方案，进一步评估Vupanorsen的有效性、安全性、耐受性和药代动力学。

Volanesorsen（商品名Waylivra^®）是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰化的半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂。既往Volanesorsen的随机双盲、安慰剂对照的Ⅰ期^［19］和Ⅱ期^［20］临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好。APPROACH试验纳入了66例家族性乳糜血症综合征（FCS）患者，结果表明Volanesorsen能够降低FCS患者的TG水平，但是常见血小板减少和注射部位反应^［21］，因此Volanesorsen暂没有被美国食品和药物管理局批准用于临床。但2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，并且是目前欧盟批准的唯一可用于FCS的药物，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。

AKCEA-APOC3-L_RX是一种结合GalNAc、靶向APOC3的ASO药物，与Volanesorsen的序列相同。Alexander等^［22］针对AKCEA-APOC3-L_RX进行了双盲、安慰剂对照的1/2a期临床试验，结果表明AKCEA-APOC3-L_RX可显著降低高TG血症患者APOC3及其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平，升高HDL-C水平，安全性良好。然而，尚未明确AKCEA-APOC3-L_RX是否能够带来心血管获益。

1.Lp（a）：Lp（a）和LDL结构相似，除含有载脂蛋白B外，还有一个特异的与纤维蛋白溶酶原结构相似的载脂蛋白（a）［APO（a）］。Lp（a）是心血管疾病和主动脉瓣狭窄的独立危险因素^［23］。迄今尚无可用靶向Lp（a）的单克隆抗体药物。Olpasiran是一种可降低Lp（a）水平的siRNA，目前正在进行一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究（NCT04270760），预计纳入240例Lp（a）升高的患者，观察用药后36~48周Lp（a）的降幅。

IONIS-APO（a）_Rx为第2代ASO药物，具有减少肝脏中APO（a）合成的作用，可结合GalNAc。一项针对该药物的随机双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床试验表明，IONIS-APO（a）_Rx以剂量依赖性的方式降低体重指数（BMI）<32.0 kg/m²，Lp（a）≥100 mg/L的健康受试者的血浆Lp（a）水平，且安全性良好^［24］。Viney等^［25］针对IONIS-APO（a）_Rx分别进行了1/2a期与Ⅱ期临床试验，结果表明IONIS-APO（a）_Rx能够以剂量依赖性方式降低BMI<32.0 kg/m²、Lp（a）≥30 mg/dL以及BMI<40.0 kg/m²、Lp（a）≥50 mg/dL的健康受试者的血浆Lp（a）水平，且安全性良好。

AKCEA-APO（a）-L_Rx是另一种靶向Lp（a）的ASO药物。在一项近期公布的AKCEA-APO（a）-L_Rx的随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，研究者发现其可有效降低Lp（a）≥60 mg/dl的ASCVD患者的Lp（a）水平，呈剂量依赖性且安全性良好^［26］。针对AKCEA-APO（a）-L_Rx的多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT04023552）目前正在进行，旨在评估AKCEA-APO（a）-L_Rx对心血管疾病患者终点事件的影响，该试验估计纳入超过7 000例Lp（a）水平升高的心血管疾病患者，主要终点为心血管死亡，非致命性心肌梗死，非致命性卒中和需要住院治疗的紧急冠状动脉血运重建的复合终点。

2.ω-3脂肪酸：ω-3脂肪酸，俗称鱼油，包括二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid，EPA）和二十二碳六烯酸。REDUCE-IT研究表明在服用他汀类药物的基础上，与安慰剂比较，给予纯EPA制剂4 g/d可显著降低高TG血症患者的终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血管重建术及不稳定心绞痛的复合终点）风险达25%^［27］。日本的JELIS研究是一项开放标签试验，结果显示与单用他汀类药物治疗相比，他汀联合1.8 g/d EPA使终点事件风险降低19%^［28］。但也有研究显示未见ω-3脂肪酸具有心血管获益。STRENGTH研究结果表明混合ω-3羧酸制剂4 g/d未能改善心血管高危患者的终点事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定性心绞痛住院治疗的复合终点）风险，而且在安全性方面，试验组（予混合ω-3羧酸制剂）比对照组（予玉米油）更容易发生潜在的心律失常（心房颤动）^［29］。此外，鉴于以上结果，数据监视委员会建议提前终止STRENGTH研究。VITAL研究是一项随机、安慰剂对照试验，表明与维生素D相比，深海ω-3脂肪酸不能显著降低心血管风险^［30］。ASCEND试验显示，与橄榄油相比，在糖尿病患者中，低剂量ω-3脂肪酸并未减少非致命性心肌梗死、卒中、短暂性缺血发作或心血管死亡的发生率^［31］。因此，目前有关ω-3脂肪酸的心血管获益的研究结果仍存在较大分歧。

3.基因治疗：基因治疗是指将核酸序列作为一种药物输送到患者的病变器官或组织，以表达或沉默目标基因。其中腺相关病毒载体是最常用的基因递送工具之一。Glybera（alipogene tiparvovec）是基于腺病毒载体的基因治疗药物，用于治疗罕见的常染色体隐性疾病——脂蛋白脂酶缺乏症^［32］，Glybera的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果表明，其可显著降低血浆TG水平，增加脂蛋白脂酶活性，导致血浆乳糜减少，降低胰腺炎发作频率^［33］。

4.基因编辑：基因编辑的机制为通过基因组中产生目标DNA断裂和DNA修复，最终发生所需的DNA改变，如CRISPR-Cas9技术（用于治疗高脂血症疾病），但相关研究仍处于动物实验阶段^［34］。

降脂治疗新靶点是近年来血脂领域的研究热点，一系列新型降脂药物在降低LDL-C水平的基础上，进一步降低其他致动脉粥样硬化脂蛋白以消除残余心血管风险。目前证据表明大部分新型降脂制剂可以显著降低致动脉粥样硬化的脂蛋白的水平，但是否可以带来心血管获益有待进一步研究。相信随着生物技术的发展、降脂新靶点的发现以及新型降脂药物研发的深入，血脂残余风险的治疗将会得到进一步完善，并最终降低ASCVD事件风险。