心血管疾病是全球范围内的重要公共卫生问题，抑郁是心血管疾病的危险因素，两者常以共病方式存在。心血管疾病患者中抑郁的发生率比一般人群高2~3倍^{［1, 2］}。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一种重要的生物活性物质，广泛存在于哺乳动物组织中。在中枢神经系统中，5-HT属于抑制性神经递质，主要存在于大脑皮层及神经突触内，与认知、情绪、呼吸等功能相关。在外周组织，5-HT属于强效血管收缩剂，主要存在于小肠和血小板中，与血糖、血压、血脂及炎症调控相关。本文就5-HT在心血管疾病，尤其是心血管疾病合并抑郁中的作用以及相应治疗热点进行探讨，以促进跨学科研究、改变临床诊疗意识、加强相关临床工作，最终获得改善患者预后、减轻社会经济负担的效果。

5-HT也称血清素，属于单胺类神经递质。机体中95%的5-HT来源于消化道黏膜，另外5%来源于中枢神经系统，肺动脉内皮细胞和冠状动脉内皮细胞也可以合成和分泌少量5-HT，并在局部发挥作用^［3］。在肠道嗜铬细胞和5-HT能神经元内，色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下，经过一系列作用最终生成5-HT。大部分新合成的5-HT储存在肠道嗜铬细胞和5-HT能神经元末梢囊泡内，少部分释放到血液中，被血小板摄取并储存在血小板致密体内^{［4, 5］}。血浆中少量游离色氨酸可穿过血脑屏障，但5-HT不能通过血脑屏障，因此，中枢神经系统内的5-HT均在脑内合成^［4，6］。在特定刺激作用下，5-HT从储存细胞内释放，与相应受体结合，发挥生物学作用后酶解失活。目前已知的5-HT受体分为7大类30多种亚型，其中5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT₄、5-HT₇受体与心血管疾病的发生存在一定关系^［7］。

5-HT通过与相应受体结合，介导不同的效应蛋白，促进多种心血管疾病的发生和发展^{［8, 9］}。5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT₇受体主要在动、静脉血管平滑肌细胞和内皮细胞表达，调控血管张力。5-HT_2A受体还在血小板表达，参与血小板的活化和聚集；也可在心肌细胞和成纤维细胞上表达，发挥相应功能。5-HT₄受体主要在心房和心室表达，具有正性肌力和正性收缩作用，可以参与心脏节律的调控^［7］。

1. 5-HT或具有双向调控血压作用：目前，5-HT对血压的调控作用及其具体机制还不明确^［10］。一部分研究认为，5-HT作为血管收缩剂可升高血压，尤其是在体外实验过程中快速给与5-HT时^［10］。高血压患者血清游离5-HT增高、血小板内5-HT含量降低、血小板再摄取5-HT能力下降^{［11, 12, 13］}；高血压患者夜间血压下降不足也与5-HT有关^［14］，证明5-HT参与了高血压的发生和发展。研究显示，外周组织的5-HT主要通过3步调控血压：（1）迷走传入神经受到5-HT₃受体的刺激，导致短暂的血管抑制；（2）5-HT₂A受体激活，导致血管收缩；（3）平滑肌细胞上的5-HT₇受体激活，导致血管收缩加强^［15］。5-HT作为抑制性神经递质，也可以通过负反馈调节交感神经冲动的发放，调控高血压的发生^［12］。另有部分研究认为，在某些情况下，5-HT具有降低血压的作用。长期给予5-HT可使血压正常的小鼠和盐敏感型高血压小鼠的血压降低50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上^{［10，16］}，提示长期外周输注5-HT有降低血压的作用。长期应用5-HT可使门静脉和下腔静脉扩张、骨骼肌阻力降低，这一效应主要是通过5-HT_7R受体介导^{［17, 18］}。

2. 5-HT通过炎症、活化血小板、收缩血管、促进动脉粥样硬化、促进血管平滑肌增值迁移等促进冠心病的发生：冠心病的发生发展与外周血5-HT浓度相关。研究者获取接受冠状动脉造影患者的冠状动脉窦和主动脉血样，检测其5-HT浓度，发现冠心病组明显高于非冠心病组^［19］。5-HT主要通过5个方面参与冠心病的形成：（1）活化、聚集血小板。在稳定型冠心病患者中，5-HT浓度在一定范围内增高可以明显活化血小板^［20］，活化的血小板释放5-HT，与5-HT_1B受体、5-HT_2A受体结合，使血小板进一步活化、聚集，形成微血栓，促进冠心病的形成。（2）收缩血管。5-HT对正常人冠状动脉有舒张作用，但对受损冠状动脉有强效收缩作用。当冠状动脉内皮受损时，释放入血的5-HT可使受损冠状动脉强力收缩，加剧心脏缺血缺氧状态，诱导冠心病的形成^［21］。（3）促进动脉粥样硬化的形成。血浆中5-HT浓度升高可促进动脉粥样硬化的形成^［22］，这主要与5-HT_2A受体通过G蛋白耦联MAPK通路，上调胆固醇酰基转移酶1的表达，促进动脉粥样硬化斑块的发展有关^［23］。服用5-HT_2A受体拮抗剂可以明显减少糖尿病患者冠状动脉斑块体积，间接证明5-HT与冠状动脉粥样硬化有关^［24］。（4）促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。Matsusaka和Wakabayashi^［25］的研究发现，在1~100 nmol/L的5-HT刺激下，人主动脉平滑肌细胞迁移能力随5-HT浓度升高呈现依赖性增强的趋势。5-HT可通过5-HT_2A受体促进平滑肌细胞增殖和迁移，同时也可与低密度脂蛋白或轻度氧化低密度脂蛋白协同作用，诱导平滑肌细胞增殖^［26］。（5）促进炎症反应。研究显示血小板释放的5-HT诱导中性粒细胞脱颗粒，释放髓过氧化物酶和过氧化氢，增加膜结合白细胞黏附分子CD11b的表达，导致心肌梗死区炎症增强^［27］。在急性冠状动脉综合征患者中，血浆5-HT水平也与中性粒细胞CD11b、血浆髓过氧化物酶表达水平相关^［27］。

3. 5-HT通过介导心肌正性肌力作用促进心房颤动（房颤）的发生：5-HT₄受体可以介导心肌的正性肌力作用。Gergs等^［28］通过动物实验发现，低温会增加过表达5-HT₄受体小鼠的心律失常发生率。房颤的发生主要有多子波折返假说、局灶激动假说、肺静脉波学说等，5-HT介导的房颤与局灶激动假说相关。一方面，5-HT通过与心房肌5-HT₄受体结合，激活G蛋白耦联受体信号通路，激活心房肌细胞内L型钙离子通道，诱发心房肌细胞提前收缩，最终介导房颤的发生。另一方面，5-HT通过增加环磷酸腺苷水平，诱发内向离子电流，缩短心肌细胞有效不应期，发挥正性肌力作用，加快心房肌收缩、舒张，也可促进房颤的发生。De Maeyer等^［29］通过对幼猪和新生仔猪的心房肌细胞研究发现，在使用5-HT₄受体激动剂后，心房肌细胞L型钙离子通道开放增加，心肌细胞收缩力增强，说明5-HT₄受体激动剂的正性肌力作用显著。其他研究通过手术切除、分离培养人的心房肌细胞发现，随着细胞内5-HT水平升高，心房肌会产生不规律的收缩和电生理变化^［30］。上述研究均能证实5-HT、5-HT₄受体与房颤的发生发展关系密切。5-HT在不同类型房颤中的作用及相关机制尚待深入探讨。在永久性房颤中，5-HT诱发的心房肌收缩力增强效果减弱，L型钙离子通道反应减弱，说明5-HT的致心律失常效应消除；但在阵发性房颤患者中这种现象并不明显，这可能与永久性房颤患者体内磷酸二酯酶3的功能增加所有关^{［31, 32］}。

4. 5-HT的纤维化作用可促进瓣膜退化：在心血管组织的各种5-HT受体中，只有5-HT₁和5-HT₂受体家族在瓣膜表达。与5-HT系统相关的瓣膜病，主要包括类癌心脏病、药物性心脏相关的瓣膜病以及瓣膜钙化。超过50%的类癌综合征患者会出现类癌心脏病，这主要与分泌5-HT的神经内分泌肿瘤相关。类癌心脏病的特征是右侧瓣膜功能障碍，超声心动图表现为90%的三尖瓣叶增厚、牵拉和反流，50%的肺动脉瓣叶受累^［33］。有研究显示，类癌综合征患者血清5-HT浓度高于非类癌综合征者^［34］；且在类癌综合征患者中，右心瓣膜病变者尿液中5-HT代谢物明显增高^［35］。类癌心脏病患者中5-HT受体和转运体基因异常，导致5-HT代谢异常^［36］，促进瓣膜发生5-HT依赖性纤维化，最终导致瓣膜功能改变。色氨酸羟化酶是5-HT生成的重要酶，色氨酸羟化酶抑制剂不能通过血脑屏障，目前可通过色氨酸羟化酶抑制剂降低5-HT的分泌，治疗类癌综合征^［33］。

药物也可激活5-HT受体导致瓣膜病变。减肥药物芬氟拉明及其衍生物，可通过代谢产物去乙芬氟拉明激活5-HT_2A受体；治疗偏头痛的药物麦角胺及其衍生物，可通过代谢产物甲基麦角新碱激活5-HT_2A受体。法国学者通过全国保险系统和住院系统的数据库，建立了100万例糖尿病患者的队列研究，发现服用减肥药物苯氟雷司的糖尿病患者因瓣膜问题住院的概率明显增高，且增高程度与累计服用剂量相关^［37］。停用相关药物后，瓣膜的纤维性退行性变可以逆转，这一点在小鼠实验中也得到了证实^［38］。这些临床研究及动物实验说明5-HT能刺激瓣膜纤维化，加速退行性变，但是这种病变可逆，可能需要其他激素的作用才能稳定不可逆。

瓣膜钙化的主要病理改变包括纤维化和钙化。2008年，Fabre等^［39］在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中发现，5-HT_2A和5-HT_2B信使核糖核酸表达显著增加，且5-HT_2B拮抗剂可以减弱组织纤维化，这是5-HT₂受体参与心脏瓣膜纤维化的重要证据。2021年，Fong等^［40］发现5-HT可以增强肿瘤坏死因子α诱导的小鼠主动脉瓣间质的成骨细胞分化和基质矿化，抑制5-HT_2B功能后，这种作用减弱；研究者还发现，5-HT_2B可以增强肿瘤坏死因子α诱导的基质金属蛋白酶-3表达^［40］，这些发现均提示5-HT很可能参与了瓣膜的钙化性病变。

5. 5-HT_2B或参与心肌肥厚的形成：有研究发现，5-HT_2B在体外对新生心肌有营养作用^［41］，在体内5-HT_2B可以依赖α-肌球蛋白重链实现心肌内的过表达^［42］，说明5-HT_2B与心肌生长发育存在某些紧密关联。Jaffré等^［43］研究发现通过基因突变或拮抗剂阻断5-HT_2B作用，可以完全阻断异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚，说明5-HT_2B在心肌肥厚病理生理过程中发挥着重要作用，这可能与5-HT_2B和血管紧张素Ⅱ受体1共同作用，刺激并促进成人心脏成纤维细胞释放白细胞介素-6、白细胞介素β、转化生长因子β等细胞因子有关^［44］。Shimizu等^［45］的研究也发现，拮抗5-HT_2B可以部分抑制细胞外调节蛋白激酶1/2-锌指转录因子蛋白4信号通路，达到预防心肌肥厚的作用。综上，说明5-HT_2B参与心肌肥厚的发生发展。

6.心力衰竭重新激活5-HT₄受体：正常生理状态下，心房和心室中5-HT₄受体表达量非常低；但心力衰竭时，5-HT₄受体表达量明显升高。Brattelid等^［46］认为心力衰竭的标志之一是5-HT₄受体基因向胎儿基因型的转变，他们将大鼠胎儿、新生儿和心肌梗死后心力衰竭的心脏做对照，发现5-HT₄受体在胎儿发育晚期起作用，并在心力衰竭时重新激活，说明5-HT₄受体是胎儿心脏基因程序的代表，也是心力衰竭的标志物。5-HT₄受体参与心力衰竭的机制类似于β-肾上腺素受体，通过环磷酸腺苷和蛋白激酶A介导的蛋白磷酸化，上调钙离子浓度，导致收缩力增加^［47］。从原理上来讲，阻断5-HT作用可以减缓心力衰竭进展。Birkeland等^［48］对大鼠充血性心力衰竭模型进行研究，发现5-HT₄受体阻断剂在一定程度上可以改善在体和离体心肌功能。Kjekshus等^［49］通过1项前瞻性双盲试验，纳入纽约心功能分级Ⅱ至Ⅳ级和左心室射血分数≤0.35的心力衰竭患者，发现选择性5-HT₄受体阻断剂可以降低患者左心室收缩末期容积，明显增加左心室射血分数，改善心力衰竭。目前关于5-HT和心力衰竭相关的研究还很有限，期待更多、更大型的研究评估5-HT对心肌的作用机制，以及5-HT受体阻断剂、选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-HT转运体抑制剂对心功能的作用效果。

1.抑郁：中枢神经系统内的5-HT参与食欲、睡眠、情绪、生理节律的调控，与抑郁的发生及预后关系密切^［7］。40多年前，人们首次发现5-HT与抑郁有关。Coppen^［50］通过研究证实，服用提高大脑5-HT的药物可以有效治疗抑郁，推断5-HT缺失是抑郁的主要病因。几乎所有5-HT受体亚型都参与了抑郁的发生发展过程^［51］，其中5-HT_1A受体与5-HT_2A受体间的失衡在这一病理过程中占主导地位^［52］。

增加脑内5-HT水平是目前治疗抑郁的主要方式之一，几种类型的抗抑郁药物，如单胺氧化酶抑制剂、三环类药物、SSRIs以及电惊厥疗法都可以增加脑内5-HT水平，治疗抑郁^［53］。不同的5-HT受体发挥的作用不同，通过刺激突触后5-HT_1A、突触后5-HT_1B、5-HT_2B和5-HT₄受体或阻断突触前5-HT_1A、突触前5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT₃、5-HT_5A和5-HT₇受体可达到治疗抑郁的作用^［51］。

尽管目前报道了大量5-HT及其受体与抑郁的研究，但每种受体亚型在抑郁中的明确作用仍不清楚。当前研究对5-HT受体亚群及其信号通路在抑郁中的作用尚不明确，期待未来更多、更严谨的研究。

2. 5-HT在心血管疾病合并抑郁中的作用：5-HT是一种生物胺，作为神经递质和外周激素，与心血管疾病和抑郁的发生发展明确相关。有研究发现，在没有心血管疾病的抑郁症患者中，血小板聚集性增加^［54］，这可能与血小板对5-HT的反应性明显增强有关。Wulsin等^［55］通过对791例稳定型冠心病患者研究发现，伴随重度抑郁的患者5-HT明显高于既往抑郁病史或从未抑郁过的冠心病患者；对5-HT浓度进行二分类后，高浓度组患者抑郁风险高70%。2019年，Williams等^［56］通过对300例冠心病患者随访研究发现，伴随重度抑郁的急性冠状动脉综合征患者5-HT受体密度明显增加；随访结局伴有轻微心血管不良事件的抑郁患者中，血小板对5-HT的反应性明显增强。另外，Warnke等^［57］从基因分型上认为5-HT相关基因5-HTTLPR/rs25531与冠心病患者发生抑郁存在时间相关性。2019年，Kim等^［58］选取了10项文章质量达标的随机对照实验，通过荟萃分析发现，SSRIs可显著降低既往有心血管事件的抑郁患者重大不良心血管事件的风险。上述这些研究都直接或间接证明了5-HT在心血管疾病合并抑郁中的作用。

心血管疾病和抑郁之间的潜在病理生理机制尚不完全清楚。抑郁症患者中枢神经系统5-HT浓度低，在负反馈调节作用下，启动升高5-HT浓度的神经血液学机制，增加5-HT合成。机体内5-HT主要在肠嗜铬细胞生成，且5-HT不能通过血脑屏障，所以最终表现为外周5-HT升高。血小板作为血清5-HT的主要储存体，将过多的5-HT通过转运体与钙和三磷酸腺苷一起储存在致密颗粒中。在适当刺激作用下，5-HT从血小板中释放，与各种膜受体相互作用，引发一系列生物反应。其中一种受体是5-HT_2A受体，具有激活血小板和收缩血管的作用，参与心血管疾病的形成及进展。在抑郁症患者外周血中发现的血小板浓度增加、5-HT受体密度增加和血小板对5-HT反应性增加等均能佐证上述推理。目前，抑郁、血小板5-HT水平和心血管疾病之间的关系和具体机制还不能完全明确。

SSRIs类药物是目前临床最常用的抗抑郁药，主要是通过抑制5-HT转运体，阻断5-HT再摄取。大量临床研究发现，在缓解抑郁症状的同时，SSRⅠ类药物对于心脏的病理生理状态也具有较好的改善作用^［59］。1项针对临床稳定型冠心病合并精神应激引起心肌缺血患者的随机、双盲、对照研究发现，与安慰剂相比，艾司西酞普兰治疗6周的患者精神应激引起心肌缺血发生率明显降低^［59］。Kim等^［60］对300例急性冠脉综合征合并抑郁的患者随访8.1年后发现，服用24周艾司西酞普兰的患者心肌梗死发生率明显低于服用安慰剂的患者（8.7%比15.2%，P=0.04）。ENRICHD研究通过对8个临床中心的2 481例心肌梗死患者随访发现，SSRIs类药物可以明显降低患者的死亡率和非致死性心肌梗死的再发生率^［61］。SSRIs对血小板反应性和炎症过程有抑制作用。SADHART研究通过随机对照试验，分别纳入28例服用舍曲林和36例服用安慰剂的急性冠状动脉综合征后抑郁的患者，在第6和16周检测外周血，发现舍曲林治疗组患者的血小板和内皮生物标志物水平明显低于安慰剂治疗组^［62］，说明舍曲林可以通过抗血小板作用和内皮保护功能，同时起到治疗抑郁和冠心病的作用。

但也有少量研究认为SSRIs类药物对心血管影响不大。Straley等^［63］回顾性分析了服用抗抑郁药患者心电图的变化，发现治疗剂量的西酞普兰对患者校正QT间期没有影响，且西酞普兰与校正QT间期无剂量关系，说明60 mg/d或更少剂量的西酞普兰引起心血管不良反应的风险似乎很小。与安慰剂相比，西酞普兰对冠心病患者首次出现的抑郁没有改善作用，研究者认为这属于血管性抑郁，与5-HT无关^［64］。而另一些研究认为，SSRIs会加剧心血管疾病的恶化^［65］。有研究者通过雌性食蟹猴的抑郁和冠心病有效模型发现，舍曲林可以改变5-HT的神经传递，增加调控情绪障碍的神经区域的面积，也能加剧冠状动脉和颈动脉的粥样硬化^［65］。本团队前期动物实验也显示，服用舍曲林的心梗和/或抑郁大鼠，血清和血小板5-HT浓度明显高于对照组^［66］。

大量临床研究证明心血管疾病与抑郁存在关联^{［67, 68］}，5-HT可能是两者共病的机制，但是三者的因果关系及相关具体机制还存在争议。还需要多中心、大样本的临床研究，来明确这三者之间具体的关系。另外，5-HT导致心血管疾病共病抑郁的机制也不清晰，只有明确发病机制，才能为心血管疾病合并抑郁患者的诊治提供明确有效策略，期待更多、更严谨的研究填补这方面的空白。

综上，5-HT水平与心血管疾病、抑郁的发生发展关系密切，调节大脑及外周血5-HT水平以及5-HT系统功能是未来治疗心血管疾病合并抑郁的可行性思路。