全球范围内，糖尿病的发病率和患病率逐年升高，预计到2045年将增至6.93亿^［1］。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率增加，可能与患病后出现大血管及微血管并发症等因素相关，这些因素加速了严重动脉粥样硬化性疾病的出现，在高血压或血脂异常等危险因素的存在下，激活炎症反应，出现冠心病、心力衰竭，甚至死亡^［2］。

胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一种新型降糖药物，与人胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP1）的结构具有很高的相似性，通过减少胰高血糖素分泌、抑制食欲、减缓胃排空和协助减轻体重来发挥作用，可以降低低血糖风险，更好地降低糖化血红蛋白^［3］。GLP-1RA长期前瞻性心血管结局试验及进一步荟萃分析发现，该类药物可以改善糖尿病患者心血管疾病预后，降低全因死亡率及因心力衰竭再住院比例^［4］。

糖尿病患者出现心力衰竭的病因是多样的，而糖尿病直接影响心肌结构并出现功能重构的特异性心肌病被称为糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM），其特点是心脏收缩或舒张功能障碍，最终发展为心力衰竭，是2型糖尿病患者死亡的主要原因^［5］。但是，DCM的定义尚未统一，缺乏普遍的诊断标准，大多数定义基于临床表现，即患者合并心力衰竭但不能用冠状动脉疾病、肺动脉高压、高血压、心脏瓣膜病及先天性心脏病等疾病解释，也有研究者提出以出现心室扩张或肥大、出现心肌纤维化及舒张功能障碍等病理生理改变作为标准^［6］。GLP-1RA可以降低因心力衰竭再住院的比例，是否对DCM有影响呢？本文就此问题进行论述。

DCM首先表现为心肌纤维化和心肌细胞重构，随后出现收缩或舒张功能下降，最终发展为心力衰竭^［7］。其分子机制主要包括高糖血症、胰岛素抵抗、心肌细胞氧化应激反应、慢性炎症反应、线粒体功能障碍、内质网应激和内皮功能障碍^［8］。

1.能量代谢异常：在糖尿病的早期阶段，胰岛素相对不足或胰岛素抵抗诱导心肌细胞代谢转变，增加脂肪酸摄入、上调β-氧化以维持足够的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）产生，保证心肌细胞供能。随着该阶段继续发展，进入心肌细胞的脂肪酸不能被充分地β-氧化，导致细胞内脂质蓄积，进而出现脂毒性。同时在能量代谢中出现线粒体功能障碍，导致活性氧和活性氮生成增加，共同增加氧化应激和内质网应激水平，抑制心肌细胞自噬。最终，上述效应导致心肌细胞死亡和心肌肥大，伴随的慢性炎症反应诱导细胞外基质重塑，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，最终导致心肌纤维化进展^［9］。另外，锚定在肌节Z线上的肌联蛋白也发生磷酸化改变，促进心肌细胞肥大和心肌纤维化^［10］。最终导致心力衰竭，甚至死亡。

2.钠钙循环异常：在糖尿病中存在钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的过表达，引起肌质网钙（Ca²⁺）离子减少和胞质Ca²⁺瞬时减少，降低肌动蛋白-肌球蛋白-肌钙蛋白复合物的活性，导致收缩功能障碍及心律失常。此外，在糖尿病中，钠-氢反向转运蛋白1活性增加，心肌细胞中钠（Na⁺）离子增加。细胞质Na⁺-Ca²⁺转运障碍导致线粒体功能障碍，促进氧化应激，能量产生不足。脂毒性及糖毒性增加进一步促进Ca²⁺失衡，线粒体和肌浆网功能衰竭，导致心肌细胞凋亡和炎症反应，从而影响心肌细胞收缩性，出现功能障碍^［6］。

3.心外膜脂肪与心脏炎症反应：糖尿病合并肥胖时促进全身慢性炎症反应，常伴随心外膜脂肪增加，促进脂肪酸和促炎细胞因子（如瘦素，肿瘤坏死因子-α，白介素-1β和白介素-6等）增加，减少抗炎细胞因子（如脂联素）生成。促炎细胞因子分泌核因子-κB及蛋白激酶（如丝裂原活化蛋白激酶等），可直接诱导心肌细胞肥大，促进巨噬细胞浸润和纤维化产生，心肌纤维化进展导致房性心律失常发作、心脏舒张功能异常等^［11］。

另外，其他炎症信号通路，如Toll样受体4介导的炎症信号通路、NOD样受体家组蛋白-3炎症小体激活、15-脂氧合酶介导的炎症反应、消皮素D介导的细胞焦亡等，可通过增加心肌细胞凋亡、促进心肌纤维化形成和心肌细胞肥大、损害心肌细胞收缩力，直接和间接促进DCM和心力衰竭^{［10，12］}。

4.内皮功能障碍：在糖尿病患者体内，活化的内皮细胞通过促进内皮型一氧化氮合酶解偶联生成超氧化物、过氧化氢和过氧亚硝基阴离子，导致一氧化氮水平降低，内皮细胞功能障碍，从而导致早期心肌纤维化、心肌细胞肥大和舒张功能异常^［13］。

因此，DCM不仅是心肌病变的结果，也是复杂的全身改变的结果。

GLP1是一种肠促胰岛素，可通过葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌，从而降低血糖水平^［14］。研究发现，2型糖尿病患者二甲双胍联合GLP-1RA可以预防心脏重构及功能障碍。多项临床研究发现，GLP-1RA治疗可以降低左心室充盈压，改善左心室舒张功能异常，提高左心室射血分数及纵向应变水平^［1，10］。GLP-1RA还可以通过改善代谢、抑制炎症反应、与分布在心肌细胞中的GLP-1受体直接作用激活心肌相关信号通路等途径，起到改善DCM的作用。

1.直接作用：（1）减少心肌纤维化：应用GLP-1RA可以直接作用于心肌细胞，降低心肌丝氨酸苏氨酸激酶表达，抑制心肌胶原纤维积聚，从而减轻心肌纤维化，起到减缓DCM的作用^［15］。（2）降低氧化应激水平：研究发现，GLP-1RA中的利拉鲁肽可以直接降低心肌组织中肿瘤坏死因子-α和胱冬肽酶-3信使核糖核酸的表达，降低对心脏组织炎性细胞因子白介素-1β和白介素-6的影响，降低心肌组织中核因子-κβ/p56、肿瘤坏死因子-α和裂解的胱冬肽酶-3表达^［3］，提示GLP-1RA可以通过抑制内质网应激通路减少DCM的发生及发展。（3）抑制炎症反应：利拉鲁肽可以减弱血管细胞黏附分子-1和E-选择素表达的诱导作用，增加细胞内Ca²⁺、钙调蛋白依赖性蛋白激酶和AMP依赖的蛋白激酶信号传导，从而抑制炎症反应，起到DCM保护作用^［16］。

2.间接作用：（1）改善代谢因素：GLP-1RA可以通过调节胰高血糖素及胰岛素水平，降低游离脂肪酸含量，改善心肌纤维化及心肌肥大^［1］。（2）改善内皮功能：研究发现输注GLP-1可以改善内皮功能，该作用独立于胰岛素水平的变化^［17］。

DCM是糖尿病患者主要的心血管系统并发症，疾病进展出现心力衰竭，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。因此早期筛查糖尿病心脏损害，制定恰当的治疗方案，尽早干预DCM的发生及发展十分重要。新型降糖药物如GLP-1RA，具有降低低血糖发生风险、改善心血管系统预后等优势，成为糖尿病合并心血管疾病的指南推荐的一线用药^［18］。GLP-1RA可以用过改善能量代谢、抑制炎症反应、改善内皮功能及心脏重构等方式，减少DCM的发生及发展，改善预后，提高患者生存质量及生存率。