心脏、肾脏的相互关联于1836年被首次提出^［1］。很少有其他器官像心脏和肾脏那样，在正常执行其生理功能时紧密地联系在一起^［2］。在心力衰竭（心衰）患者中，心肾相互影响、互利互害。心衰患者多合并肾功能恶化（worsening of renal function，WRF），严重影响患者预后^［3］。一般人群中仅有4.5%的人有肾功能不全［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml/（min·1.73 m²）］。而在心衰患者中有高达50%的患者合并慢性肾功能不全^［4］。合并肾功能不全的心衰患者，其住院花费、并发症发生率及死亡率均明显升高^［3，5］。此外，心衰患者在一定时间段内的WRF不仅指肾功能相关指标总体数值的降低，也涉及相应时间内肾功能相关指标数值的波动。心衰患者肾功能的短期变化一般定义为急性肾功能损伤（acute kidney injury，AKI）^［6］。WRF/AKI是心衰患者短期及长期死亡的独立危险因素^［4，7］。有些WRF/AKI的发生不仅是基于疾病的自然进展及病理生理基础，还有可能是由不恰当的治疗造成的，例如过早的针对心衰的充血治疗、过晚的停止利尿剂等^{［8, 9, 10］}。因此，在心衰患者的治疗中时刻进行心肾评估是必要的，以便：（1）了解心衰患者潜在的心-肾病理生理学改变；（2）优化心衰的治疗过程；（3）对有不良结局风险的患者进行分层。本文旨在加强临床医师对心衰过程中出现WRF或AKI的理解，为进一步规范临床实践提供基础。

心衰对肾功能的影响，包括由血流动力学、疾病相关变化和治疗引起的肾功能改变^［11］。肾脏调节的水钠平衡可影响心脏的前负荷，而心脏的收缩舒张、输出的血流量及由此形成的肾压力梯度会造成肾脏的血流改变^［12］。除了血流动力学的影响，神经激素及相关炎症反应也是两者发病的共同通路^［13］。

根据心脏、肾脏的双向关系及进展过程，临床上提出了心肾综合征的概念，并将其分为5型^［14］（表1）。心肾综合征的分型更加偏向临床，可以帮助医生更好地理解心肾之间相互影响的因果关系及病理学过程。但在后续的大型临床研究中该分型并未得到验证^［15］。同时，由于有些分型有重叠，在临床实践中将患者准确分到特定组别仍面临着挑战。本文主要讨论心衰患者中的WRF，即心肾综合征1型和2型。

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表1

心肾综合征病理生理学分型

表1

心肾综合征病理生理学分型

分型	名称	释义	主要病理生理
1型	急性心肾综合征	急性心力衰竭导致急性肾功能损伤	心脏和/或肾脏的血流动力学发生改变
2型	慢性心肾综合征	慢性心力衰竭导致持续肾功能恶化或慢性肾功能不全	肾脏细胞的凋亡和纤维化
3型	急性肾心综合征	急性肾功能损伤导致急性心力衰竭	水钠不平衡；尿毒症对心脏的影响和神经激素失调在这种情况下发挥关键作用
4型	慢性肾心综合征	慢性肾功能不全导致心力衰竭及肾功能损伤	慢性肾功能不全对相关心肌细胞的影响
5型	继发性心肾综合征	继发全身系统疾病导致的心肾功能的损伤	微循环功能障碍，先天和适应性免疫反应的改变和细胞因子释放，以及多器官损伤

不同研究中，心衰患者的WRF发生率差异较大，从25%到70%不等，这可能与各个研究中对WRF的定义不同有关^［6］。国际上针对心衰患者中WRF的定义尚未达成共识^［16］。AKI的定义目前国际上有AKIN、RIFLE、KDIGO三个标准^{［17, 18］}。依据国内现状，我们主要采用KDIGO标准定义AKI。同时，AKI和WRF的定义也有重叠。

文献中一般采用肌酐、血清胱抑素C及eGFR水平定义WRF；但WRF定义中关于相关指标数值变化程度的定义差异较大^［17］。相关文献中根据肌酐水平对WRF的定义目前有5种，分别为：（1）肌酐较基线增加≥26.5 μmol/L；（2）肌酐较基线增加≥26.5 μmol/L且增加≥25%；（3）肌酐较基线增加≥44 μmol/L；（4）肌酐水平为基线的1.5倍；（5）肌酐>176 μmol/L 且较基线增加≥25%。根据血清胱抑素C水平，WRF一般定义为血清胱抑素C水平较基线增加>0.3 mg/dl。根据eGFR水平对WRF的定义目前有3种，分别为：（1）eGFR较基线降低≥20%；（2）eGFR较基线降低≥25%；（3）eGFR降低>5 ml/（min·1.73 m²·年）。在慢性心衰患者中WRF被推荐定义为在1~26周内肌酐增加≥26.5 μmol/L且增加≥25%或eGFR降低≥20%。

KDIGO标准^［18］ 依据肌酐变化水平和尿排出量的程度将AKI分为第1阶段（轻度）、第2阶段（中度）和第3阶段（重度）。轻度AKI一般定义为1~7 d内肌酐增长为基线的1.5~1.9倍或48 h较基线升高≥26.5 μmol/L或6~12 h尿排出量<0.5 ml/（kg·h）。中度AKI一般定义为肌酐增长为基线的2.0~2.9倍或≥12 h尿排出量<0.5 ml/（kg·h）。重度AKI一般定义为肌酐增长为基线的≥3倍或较基线升高>354 μmol/L或开始肾脏替代治疗或≥24 h尿排出量<0.3 ml/（kg·h）或≥12 h无尿。由于AKI多用于急性心衰患者中WRF的定义，故格外强调时间的概念。在急性心衰患者中AKI被推荐定义为1~7 d内肌酐增长为基线的1.5~1.9倍或48 h较基线升高≥26.5 μmol/L或6~12 h尿排出量<0.5 ml/（kg·h）。

急性心衰中的WRF一般多用AKI定义。值得注意的是，关于AKI的定义排除了入院时就合并有WRF/AKI或者出院前有短暂肌酐升高的患者^［6］。WRF诊断的时间窗口目前尚无统一标准。多数研究将时间范围限定于发病后7 d内的任意时间点^［19］。然而，也有研究以住院期间任意时间点肌酐浓度上升来界定是否诊断WRF^［20］。在此基础上，有些研究根据时间线对WRF/AKI进行了分型^{［21, 22, 23］}。

大部分临床研究根据持续时间将WRF/AKI分为短暂型和持续型。短暂型WRF/AKI定义为住院期间符合WRF/AKI标准，随后在发病72 h内恢复到入院时血清肌酐值的水平。持续型WRF/AKI定义为超过72 h或出院时符合WRF/AKI标准，同时肌酐水平持续增长。Freda等^［21］ 纳入了14 017例心衰患者，根据AKI持续时间将其分为短暂型AKI、持续型AKI、未知型AKI（住院时间不足72 h，同时不满足短暂型AKI的诊断标准）。与无AKI组相比，持续型、短暂型和未知型AKI组 30 d再入院的相对风险分别为1.29（95%CI：1.17~1.42）、1.14（95%CI：1.00~1.31）和1.12（95%CI：1.01~1.26），持续型AKI和短暂型AKI患者的短期再入院风险明显高于无AKI组^［21］。Ruocco等^［22］的研究结果显示，192例急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者中只有持续型WRF与患者6个月内的全因死亡率或再住院率相关（HR：1.61，95%CI：1.02~2.57，P=0.04）。上述研究表明WRF/AKI的持续时间不同对心衰患者预后有不同的影响，临床医师需注意ADHF患者WRF/AKI的发病时间和持续时间，明确风险分层，以便随时调整治疗计划及出院时间。

心衰患者特定情况下出现WRF并不预示其预后较差^［23］。在此基础上提出了真性WRF和假性WRF的概念。真性和假性WRF目前尚无统一定义。一般将相对早期的WRF（住院前3 d出现的WRF）归为假性WRF，主要发生在住院期间应用肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）系统阻滞剂开始滴定治疗时或改善充血治疗早期，是患者对药物治疗效果反应良好的体现，一般与心衰患者的不良预后无关^［24］。真性与假性WRF的判断需要结合患者的临床症状、相关化验及治疗效果。

若患者充血症状得到明显改善，即使出现WRF也认为患者预后良好，这在Diur-HF研究中得到证实，对ADHF患者进行6个月的随访后发现，患者住院期间充血症状缓解后，住院期间的AKI不是心衰患者死亡或再住院率的独立危险因素^［25］。Salah等^［26］分析了来自6项前瞻性队列研究的数据，结果显示在因ADHF住院的患者中，尽管合并有WRF，N末端B型利钠肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）降低30%以上仍可使ADHF患者死亡率降低15%，表明NT-proBNP的降低提示心衰患者状态的改善，此时出现WRF并不影响心衰患者的预后。上述研究中出现的WRF一般为假性WRF，经过后期治疗患者的肾功能一般可以得到一定程度的恢复。

在WRF的治疗过程中，需注意患者是否存在利尿剂抵抗。一项观察1 745例急性心衰患者对利尿剂反应的研究显示，在利尿剂反应过度和利尿剂反应差的组中均观察到较高的WRF发生率，而利尿剂反应差与患者的不良预后相关^［27］。WRF的发生与利尿剂抵抗相关^［27］，此时出现的WRF一般为真性WRF。此外，如果患者合并有感染、出血、休克等情况，应用肾毒性药物（比如对比剂、抗生素、非甾体抗炎药）所造成的WRF一般为真性WRF。真性WRF 影响患者的预后^［28］。目前仍需更多的前瞻性研究来评估如何区分真性WRF、假性WRF，并对治疗作出相关指导。

容量管理及充血治疗在WRF/AKI的治疗中十分重要。针对合并WRF/AKI的心衰患者的容量管理，可参照2018年中国心衰容量管理共识^［29］。关于利尿剂抵抗的定义尚未统一，2019年欧洲共识指出，应用利尿剂后2 h尿钠<50~70 mEq/L和/或最初6 h尿量<100~150 ml表明利尿剂反应不佳^［30］。虽然利尿剂未被证明可以降低WRF/AKI患者的死亡率或透析事件的发生率，但对利尿剂有反应的患者有更好的预后^［31］。利尿剂在心衰患者的治疗中是一把双刃剑。一方面，利尿剂可改善肾脏充血或肾静脉高压状态，从而改善肾功能。另一方面，特别是在eGFR<30 ml/（min·1.73 m²）的心衰患者中，利尿剂可以激活RASS系统进而导致肾前性的肾损伤^［32］。因此，需根据患者对利尿剂的反应随时调整容量管理策略，可直接进行速尿应激实验或者直接根据患者是否存在利尿剂抵抗进行评估^［33］。在利尿剂的选择方面，首选袢利尿剂或噻嗪类利尿剂，必要时联合应用其他利尿剂，比如托伐普坦。稀释性低钠血症是晚期心衰患者的常见并发症，托伐普坦可升高血浆中的钠离子浓度，将多余的水分从尿液中排出^［34］。对存在利尿剂抵抗的情况，必要时联合血管活性药物或行肾脏替代治疗^［35］。尽管肾脏替代治疗并不改善心衰患者预后，但对部分难治性充血性心衰患者是有益的，同时也可用于慢性心肾综合征的姑息治疗^{［15，35］}。最后，在评估患者利尿剂抵抗时需注意排除可纠正的因素，比如患者合并有尿路梗阻、大量腹水导致腹内压升高及合并肾炎或有原发肾脏疾病。

在健康人群中，人群整体的平均eGFR每年大约下降0.6~1 ml/（min·1.73 m²）^［36］；在心衰人群中每年下降约2.57 ml/（min·1.73 m²）^［37］。慢性心衰患者中WRF的发生与预后相关。慢性心衰患者肾功能的管理是一个长期过程，首当其冲的就是调整生活方式，体重指数>35 kg/m²的患者应减重^［38］；消耗性体质患者需给予必要的营养支持。此外，建议患者戒烟、控制血压、加强血糖及血脂的管理^［6］。中国心衰诊断和治疗指南指出限钠（<3 g/d）有助于控制心功能Ⅲ~Ⅳ级心衰患者的淤血症状和体征^［39］。但是关于严格限制盐摄入量对心衰的益处仍然存在争议，欧洲心脏病学会心衰指南中仅提出避免过量盐（>5 g/d）的摄入^［40］。

心衰药物治疗的核心包括RASS系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，MRA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂。在应用RASS系统抑制剂、SGLT2抑制剂及利尿剂初期，eGFR水平会下降。与急性心衰治疗持续应用利尿剂后充血症状改善的情况下停用利尿剂不合理一样，慢性心衰在药物治疗滴定期间出现eGFR下降而停用或减少神经激素调节药物是不恰当的。相反，尽管eGFR降低，应用RASS抑制剂治疗的心衰患者死亡率较低^［41］。同时，应用SGLT2抑制剂初期出现的eGFR下降与持续WRF无关，已有研究证明SGLT2抑制剂对心衰患者有肾脏保护作用^［42］。

在药物治疗滴定期间，如果肌酐升高>100%，或血钾升高>5.5 mEq/L，应暂停应用RASS系统抑制剂；若肌酐较基线升高<50%且肌酐<265.2 μmol/L，eGFR>25 ml/（min·1.73 m²），RASS系统抑制剂应减量，此时出现的WRF可能为假性WRF，在不良反应消失后可重新用药。在eGFR>30 ml/（min·1.73 m²）的心衰患者中可以应用MRA，前提是血钾≤5.5 mEq/L，患者高钾血症风险较低。在开始应用MRA或增加剂量后第1和第4周应监测血钾，以后定期复查^［43］。已有研究证明伊伐布雷定可在降低心衰患者心血管死亡风险的同时不对肾功能造成影响^［44］。钾结合剂（patiromer和环硅酸锆钠）在RAAS抑制剂治疗的心衰合并慢性肾功能不全患者中显示出了明显的降低血清钾的作用，但没有证据表明其可改善预后^［45］。新的药物如vericiguat和omecamtiv mecarbil可分别应用在eGFR>15 ml/（min·1.73 m²）和 eGFR>20 ml/（min·1.73 m²）的心衰患者中^［43］。同时，也需要在急性WRF期间尽量避免应用有肾毒性的药物，比如非甾体抗炎药、某些抗生素、大剂量的多巴胺等^［15］。在非药物治疗方面，有研究显示心脏再同步化治疗可改善心衰患者eGFR，这可能与心衰患者行心脏再同步化治疗后可减少利尿剂的剂量相关^{［46, 47］}。

WRF可影响心衰患者的预后。在心衰患者中同时做到心脏和肾脏管理的平衡对临床医生来说是重大的挑战。特定情况下，出现WRF并不预示着更差的预后。在急性心衰患者中，WRF可能出现在改善充血治疗过程中，而慢性心衰患者的WRF可能出现在RASS系统抑制剂的滴定过程中。因此，对心衰患者的WRF有系统的认识可为今后的临床实践提供基础，并需要通过临床研究进一步探索并得到更为规范的管理共识。