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患者男，44岁。因"反复腹泻伴乏力5年"于2015年8月就诊。5年前患者无明显诱因下出现腹泻，解黄色稀糊样便，每天5～6次，量约50～100 g/次，无其他不适。症状持续1个月后未见明显缓解，遂至医院就诊。实验室检查血钾较低，予对症保守治疗后，患者症状较前缓解。此后腹泻症状反复，2年前患者腹泻症状加重，反复发生低血钾，查胃镜及肠镜(报告未见)病理均示：黏膜慢性炎性病变，当地医院均予以对症处理。1年前患者再次至当地医院复查，实验室检查示：白蛋白29.5 g/L，血钾2.46 mmol/L；尿常规示：尿蛋白＋＋，隐血微量；血常规：白细胞计数6.9×109/L，血红蛋白84 g/L，平均血红蛋白体积113.5 fl，平均血红蛋白量37.1 pg；凝血功能未见明显异常。患者无长期非甾体类抗生素药服用史。半年前患者为求进一步诊治，曾来义乌市中医医院就诊，门诊拟诊"慢性腹泻、吸收不良综合征？乳糜泻？克罗恩病？自身免疫疾病？血液系统疾病？低蛋白血症、中度贫血、低血钾、肾功能不全、结节性甲状腺肿"收住入院，予以对症处理后缓解。本次入院体检(2015年8月)：面部水肿，贫血貌，双下肢Ⅲ度凹陷性水肿。上腹部CT增强，盆腔增强提示部分小肠或结肠壁增厚，小肠系膜多发淋巴结稍肿大。小肠MR增强提示右下腹盆腔部分小肠增厚，炎性病变可能性大。胃镜提示十二指肠球部黏膜充血粗糙水肿，变形变浅，降部黏膜无殊。肠镜示回肠末段瘢痕形成(图1)。胃镜及肠镜活检组织病理诊断(2015年8月)："十二指肠、回肠末端"符合胶原性小肠炎表现。入院后予制酸护胃及补液等对症治疗，输血、补钙、补铁、补钾、补充叶酸、补充维生素B12、补充白蛋白等对症治疗后腹泻停止，目前血常规正常，体质量增加。既往：肛瘘手术术后5年。患者曾在当地医院行肛瘘切除术，肛瘘组织标本病理示：皮肤慢性炎，真皮全层见多量淋巴细胞浸润，未见肉芽肿，表皮无特殊。
胃镜及肠镜活检组织病理诊断具体描述如下(2015年8月)：镜下十二指肠黏膜绒毛萎缩(图2)，黏膜全层淋巴细胞，浆细胞浸润，隐窝上皮内见淋巴细胞增多，淋巴细胞核小，无异型。黏膜表面上皮淋巴细胞浸润，上皮下见增厚的胶原带，不同区域胶原带厚度不均一，最厚处达35 μm，胶原带内可见血管，部分黏膜表面上皮脱落(图3)。"回肠末端"黏膜淋巴浆细胞浸润，绒毛萎缩不明显(图4)，表面上皮下见明显增厚的胶原带最厚处达55 μm(图5)，黏膜上皮内淋巴细胞增多。未见肉芽肿，未见明显中性粒细胞浸润，未见隐窝脓肿，无假幽门腺化生。胃窦及结肠黏膜活检组织未见异常，上皮下未见增厚胶原带。Masson三色染色：十二指肠及回肠末端黏膜上皮下增厚胶原带均显示绿色(图6)。免疫组织化学：十二指肠及回肠末端黏膜上皮内淋巴细胞均显示CD3阳性、CD20阴性、CD4少量阳性。
病理诊断：胶原性口炎性腹泻。
胶原性口炎性腹泻(collagenous sprue)，又称为胶原性小肠炎，是以水样腹泻、体质量减轻和消化不良为首要症状的疾病[1]。内镜显示小肠黏膜非特异性改变，比如黏膜片状苍白。组织学上可见小肠绒毛萎缩，黏膜上皮下显示明显胶原带，厚度大于10 μm，胶原带内包埋有毛细血管，上皮内淋巴细胞增多，部分上皮脱落[1]。
Lindström于1976年首次报道1例胶原性结肠炎(collagenous colitis)，1例48岁女性慢性腹泻患者经直肠黏膜活检发现黏膜基底膜上有明显胶原沉着[2]。胶原性结肠炎在西方国家较多见，但胶原性口炎性腹泻(胶原性小肠炎)报道很少[3]。我们报道1例同时累及十二指肠和回肠的胶原性口炎性腹泻，无胃及结肠累及。本例为44岁中年男性，反复腹泻5年伴吸收不良，体质量下降，低钾和低蛋白血症。激素治疗后病情缓解。胃镜提示十二指肠球部黏膜充血粗糙水肿，肠镜示回肠末段瘢痕形成。病理表现为：(1)十二指肠绒毛重度萎缩；(2)黏膜全层炎性细胞浸润，淋巴、浆细胞浸润，嗜酸性粒细胞增多；(3)十二指肠及回肠末端黏膜贴邻表层上皮细胞之下观察到嗜酸性带样结构，沉积的胶原带延伸至邻近黏膜固有层，沉积的胶原内陷入有毛细血管，胶原带不同区域厚薄不一，三色染色显示绿色胶原；(4)黏膜上皮内淋巴细胞增多，免疫组织化学显示上皮内淋巴细胞CD3和CD8阳性、CD20和CD4阴性。结合临床、内镜及病理所见胶原性口炎性腹泻诊断明确。本例的特点是同时累及十二指肠和回肠的胶原性口炎性腹泻，无胃及结肠累及，激素治疗效果好。因无空肠活检标本我们无法知道空肠是否也存在病变。
胶原性口炎性腹泻病因目前仍不清楚，一些学者认为与自身免疫有关，但缺乏有力证据。发病机制亦未完全明了，目前倾向于细胞转化过程减慢，使得成纤维细胞在成熟阶段的停留时间延长，从而产生大量的胶原纤维，导致水的吸收及肠腔内外电解质交换发生障碍[4]。另一些学者认为该病可能是由炎性病变导致[5]。文献报道服用非甾体类抗生素药可能导致上皮下胶原沉积，出现胶原性口炎性腹泻表现[6]，本例无服用非甾体类抗生素药病史。
胶原性口炎性腹泻以反复腹泻为主要表现，常伴低蛋白血症、中度贫血、低血钾等症状。因发病率低，发病部位隐匿，临床症状不典型，易误诊为乳糜泄、肠易激综合征、病毒性腹泻、其他蛋白质过敏、淋巴细胞性小肠结肠炎等。缺血性肠炎可见部分黏膜内出现均质红染物质，似胶原；增生性息肉上皮下可见增厚的胶原带，由于切面的缘故正常黏膜局部也可出现增厚的胶原带，这些情况均可与胶原性口炎性腹泻引起混淆，但胶原性口炎性腹泻临床上存在腹泻病史、显微镜下绒毛萎缩，黏膜内明显淋巴浆细胞浸润、上皮内淋巴细胞增多、绒毛萎缩等特点，可资鉴别。该患者存在肛瘘，回肠纵行瘢痕，曾怀疑克罗恩病，但内镜下缺乏克罗恩病特征性的纵行溃疡、黏膜鹅卵石样改变，显微镜下缺乏黏膜基底部浆细胞增多、隐窝结构异常、肉芽肿等改变，不支持克罗恩病的诊断。
胶原性口炎性腹泻要与难治性口炎性腹泻鉴别，两者临床表现相似，小肠黏膜上皮内淋巴细胞均可见增加，且都存在黏膜萎缩。难治性口炎性腹泻可能是一种隐匿性或隐窝上皮T细胞淋巴瘤，该病黏膜上皮内T淋巴细胞呈单克隆，CD8阴性，本例CD8阳性、CD4阴性为正常免疫表型。
胶原性口炎性腹泻早期被用来描述一种难治性乳糜泻，对无谷蛋白饮食无反应，而小肠黏膜上皮下方可见明显增厚的胶原带。胶原性口炎性腹泻的组织学(小肠绒毛萎缩)和临床表现(吸收不良)均与乳糜泻相似，据报道部分病例有乳糜泻的病史。本例诊断前已有5年腹泻病史，但没有做乳糜泻相关检查，也没有摄入无谷蛋白饮食，与乳糜泻的关系不明确。
本例患者因反复腹泻就诊，在早期就诊中，因临床表现非特异性，未能及时诊断，延误了治疗。我们建议对顽固性腹泻病例，即使内镜下缺乏明显改变，也应及时做包括胃十二指肠、回肠末端、结肠在内的胃肠道多处活检，以便尽早明确诊断对症治疗。对顽固性腹泻患者的病理诊断，除了要观察结肠黏膜上皮下胶原带以明确是否存在胶原性结肠炎外，我们也不能忽视小肠黏膜上皮下胶原带的观察以排除胶原性小肠炎的诊断。
