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近年来，遗传性肿瘤综合征在女性生殖系统肿瘤中的表现受到了广泛关注，很多研究集中在遗传性乳腺/卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome，HBOCS)以及Lynch综合征相关子宫内膜癌。除了HBOCS及Lynch综合征以外，还存在一些较为罕见的遗传性恶性肿瘤疾病，例如Cowden综合征、Peutz-Jeghers综合征、DICER1综合征、结节硬化症、Gorlin综合征、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌等。虽然它们的首发肿瘤并不一定在女性生殖系统中，但也常会累及妇科系统中重要的组织器官，引发恶性肿瘤。我们归纳并总结了上述几种肿瘤综合征在妇科系统中的表现，包括疾病的发生机制、遗传学背景、基因改变以及病理学特征。
BRCA基因突变与HBOCS密切相关，大约10%的卵巢癌和5%的乳腺癌是由BRCA1/2基因突变引起[1]。BRCA相关卵巢癌70%以上为高级别浆液性腺癌，其余为未分化癌或子宫内膜样癌，而散发型卵巢癌表现为多种组织学类型。和散发型相比，BRCA相关卵巢癌患者的预后相对较好。卵巢低级别浆液性癌、交界性浆液性肿瘤以及黏液性肿瘤与BRCA突变无明确相关性[1]。显微镜下，BRCA1相关卵巢癌常表现为SET结构(solid，pseudoendometrioid，transitional cell carcinoma-like)，即出现类似实性、假子宫内膜样、移行细胞癌样结构；肿瘤细胞具有显著异型性，可见大量核分裂象，弥漫的肿瘤淋巴细胞浸润(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)，一般大于40/HPF；另外，肿瘤可伴地图样或粉刺样坏死[2]。而BRCA2相关卵巢癌则在高级别浆液性腺癌中相对少见，但形态上仍可表现为SET结构、肿瘤坏死和较高的核分裂象。BRCA2相关卵巢癌的平均核分裂象要高于BRCA1相关卵巢癌，但TIL的数量要低于BRCA1相关卵巢癌，甚至低于散发型卵巢癌[2]。无论是BRCA1还是BRCA2相关的卵巢癌，大多都合并输卵管伞端的浆液性病变，包括浆液性输卵管上皮内癌和浆液性腺癌[1]。免疫表型上，几乎所有BRCA1胚系突变的肿瘤都存在BRCA1蛋白的异常表达，即阳性细胞<10%，而在所有BRCA2胚系突变与散发型肿瘤中都表现为BRCA1正常表达[3]，但此结论还需要进一步证实。突变型p53呈"全或无"表达；相反，野生型p53表现为灶性表达。另外，雌激素受体(ER)在BRCA1/2相关癌以及散发型卵巢癌中的表达率相近，但孕激素受体(PR)在BRCA1相关癌中的阳性率明显高于BRCA2相关卵巢癌及散发型癌。细胞增殖标志物Ki-67在BRCA1/2相关卵巢癌中均呈高表达，尤以在BRCA2相关癌中的表达更高(BRCA1/2相关癌的鉴别要点参见表1)[4]。
BRCA1/2相关卵巢癌临床病理学特征
BRCA1/2相关卵巢癌临床病理学特征
| 临床病理学特征 | BRCA1相关癌 | BRCA2相关癌 |
|---|---|---|
| 组织学类型 | 高级别浆液性癌多见 | 高级别浆液性癌少见 |
| 镜下形态 | SET结构 | 类似SET结构 |
| 地图样坏死 | 多见 | 可见 |
| 核分裂象 | 多 | 高于BRCA1相关癌 |
| 肿瘤浸润淋巴细胞 | 弥漫 | 低于BRCA1相关癌 |
| 输卵管伞端病变 | 有 | 有 |
| BRCA1蛋白异常表达 | 有 | 无 |
| p53异常表达 | 有 | 有 |
| 雌激素受体表达 | 两者相似 | 两者相似 |
| 孕激素受体表达 | 有 | 低于BRCA1相关癌 |
注：SET结构为类似实性、假子宫内膜样、移行细胞癌样结构
综上所述，BRCA相关卵巢癌的临床病理表现有别于散发型高级别浆液性癌，在诊断卵巢高级别浆液性癌时，应该仔细观察形态有无BRCA相关卵巢癌的可能。
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传疾病，它与多种恶性肿瘤的发生密切相关，结肠癌和子宫内膜癌最常见，其次是发生在卵巢、胃、泌尿道、肝胆管、小肠和脑的恶性肿瘤[5]。Lynch综合征的发生与DNA错配修复(MMR)系统功能失调密切相关，当MMR系统功能缺陷时则会引起微卫星不稳定(MSI)。有两种情况可导致MSI，在75%的散发型子宫内膜癌中，MLH1基因启动子的甲基化可导致MSI，属于表观遗传学引起的外源性失活[6]，不属于Lynch综合征；另一种情况由MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)突变引起，是造成Lynch综合征发生的重要原因[7]。需要注意的是，EPCAM基因的突变可以通过表观遗传沉默机制引起MSH2的失活，这种情况只占Lynch综合征患者中很小一部分[8]。
目前，基因检测是Lynch综合征最准确的诊断方法，但因花费较高，可选择其他的方法进行替代筛查，例如，MSI检测、MMR蛋白检测以及MLH1启动子甲基化检测。Lynch综合征相关子宫内膜癌也有独特的组织学特点，该肿瘤常发生于子宫下段，以子宫内膜样癌最多见，其次为浆液性癌、透明细胞癌或癌肉瘤。在高度微卫星不稳定(MSI-H)的子宫内膜癌中，子宫内膜癌表现为低倍镜下肿瘤周围大量的淋巴细胞浸润以及肿瘤间质中淋巴细胞浸润(>40/10 HPF)。肿瘤形态表现出异质性，可见高分化、未分化或去分化的肿瘤细胞毗邻生长，每种细胞成分的比例至少大于10%，并且不同成分之间无明显过渡区[5]。Lynch综合征相关卵巢癌大部分为非浆液性癌，包括子宫内膜样癌、透明细胞癌或未分化癌，其中透明细胞癌占大多数(60%)，其次为子宫内膜样癌或未分化癌。早期癌多见并且临床预后都较好[9]。
Cowden综合征是由PTEN基因胚系突变引起的常染色体显性遗传疾病。PTEN在各种类型的细胞中均有表达，也是最容易发生突变的抑癌基因之一。此外，与Cowden综合征相关的基因还包括SDH-B，SDH-C，SDH-D和KLLN[10]。
PTEN胚系突变最常见的特征是巨头畸形、胃肠道错构瘤性息肉、皮肤良性肿瘤(多发毛根鞘瘤及乳头瘤样丘疹)和小脑混合型神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos病)，在家族史不明的情况下，这些病变可作为Cowden综合征的诊断线索[11]。在Cowden综合征患者中，子宫内膜癌的终身罹患率为28%；Cowden综合征患者发生子宫内膜癌的平均年龄约为44岁，罕见病例可发生在14岁左右[10,12]。除了子宫内膜癌以外，Cowden综合征患者也易患子宫肌瘤、卵巢囊肿以及月经异常[10]。确诊Cowden综合征需要特征性病变(如巨头畸形、皮肤良性肿瘤)，主要标准(如乳腺癌、甲状腺癌或子宫内膜癌)以及次要标准(如子宫肌瘤、泌尿生殖道畸形或乳腺纤维囊性病变等)[11]。
Cowden综合征相关的子宫内膜癌大部分为子宫内膜样腺癌(42%)，部分为浆液性腺癌或透明细胞癌(5%)，少部分为黏液性腺癌(0.3%)[10,12]。在高级别和低级别子宫内膜样腺癌的患者中，PTEN的突变率分别为90%和67%，而在浆液性腺癌中只有2.7%[13]。在日常诊断工作中，免疫组织化学可作为较为可靠的方法来检测PTEN的表达异常，有意义的染色表现为PTEN的表达缺失[14]。但是，由于关于Cowden综合征形态学的研究实在太少，因此诊断Cowden综合征仍然缺乏准确并且特异的指标。
Peutz-Jeghers综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，与STK11/LKB1基因突变密切相关[15]。临床上，Peutz-Jeghers综合征表现为进展性的腹部症状，包括腹痛、肠梗阻、胃肠道出血。良性及恶性肿瘤都可发生在Peutz-Jeghers综合征，消化系统肿瘤中最常见的是结直肠恶性肿瘤，其次是胃、小肠、十二指肠和胰腺的恶性肿瘤，与其相关的妇科系统肿瘤主要为卵巢环状小管性索瘤(SCTAT)和宫颈微偏腺癌(MDA)[15]。
Peutz-Jeghers综合征相关的SCTAT多见于年轻女性，平均年龄为27岁，小于散发者的平均年龄(34岁)，临床上表现为月经异常或高雌激素血症，卵巢增大可不明显。近1/3的SCTAT伴有Peutz-Jeghers综合征，多为双侧多灶伴钙化，但预后较好，而散发者中约20%病例表现为恶性经过。Peutz-Jeghers综合征相关SCTAT和散发型镜下形态大致相同，由单纯性或复合性环状小管组成，单纯性环状小管细胞胞质丰富，细胞核位于周边，核圆形或轻度不规则，可见单个核仁，核分裂象罕见，小管中心为含有基底膜物质的透明小体，50%的病例可见钙化。复合性小管则形成圆形结构，由相互交通的环状结构组成，排列在许多玻璃样小体的周围(Peutz-Jeghers综合征相关SCTAT和散发型的鉴别要点参见表2)[16]。
Peutz-Jeghers综合征相关和散发型卵巢环状小管性索瘤特征比较
Peutz-Jeghers综合征相关和散发型卵巢环状小管性索瘤特征比较
| 特征 | Peutz-Jeghers综合征相关 | 散发型 |
|---|---|---|
| STK11/LKB1基因突变 | 有 | 无 |
| 发病年龄 | 年轻，平均27岁 | 跨度大，平均34岁 |
| 发生部位 | 双侧卵巢多见 | 单侧卵巢多见 |
| 肿瘤大小 | 较小不易发现 | 较大可触及 |
| 肿瘤分布 | 多灶 | 单发 |
| 囊性变 | 少见 | 常见 |
| 钙化 | 多见 | 可见 |
| 镜下形态 | 两者相似 | 两者相似 |
| 预后 | 多为良性 | 可为良性，部分为恶性 |
MDA是宫颈腺癌的一种亚型，占宫颈腺癌的1%，其分化程度较好，与正常宫颈腺体很难鉴别[15]。MDA临床症状有异常阴道出血，或黏液样阴道排液。宫颈一般质硬或有硬结，伴有黏膜表面出血、易碎或呈黏液样，切面呈黄色或黄白色。MDA镜下可见肿瘤性腺体成分，腺体内衬具有容易误诊为良性表现的柱状上皮细胞，肿瘤细胞富于黏液，核位于基底部。除了分化较差的区域外，大部分区域核分裂象罕见。肿瘤性腺体排列疏密不等，大小形状差异也很大。局灶腺体周围可有纤维组织增生性间质反应，厚壁血管附近出现腺体是浸润的标志[17]。
DICER1综合征与DICER1基因突变相关，其胚系突变可导致多种肿瘤的发生，患者多为儿童或青少年，常见的肿瘤包括肺母细胞瘤、结节性甲状腺肿、卵巢性索-间质肿瘤、宫颈胚胎横纹肌肉瘤以及其他罕见肿瘤(如垂体母细胞瘤、肾脏间变性肉瘤等)[18]。在妇科肿瘤中，卵巢性索-间质肿瘤和宫颈胚胎横纹肌肉瘤比较常见，可作为DICER1综合征的前哨肿瘤[18]。
与散发者相比，DICER1综合征胚系突变患者发生卵巢性索-间质肿瘤时较为年轻，主要集中在10～28岁，临床症状可为盆腔包块或高雄激素血症，肿瘤发生在单侧卵巢，偶为双侧，肿瘤大小差异较大，大体观主要为实性，也可含囊性成分。虽然最常见的肿瘤类型是Sertoli-Leydig细胞肿瘤，但也可出现幼年型颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、不能分类的性索-间质肿瘤或为这些肿瘤的混合形态，在没有个人或家族史的情况下非常容易造成误诊。DICER1基因突变检测有助于Sertoli-Leydig细胞肿瘤的诊断。需要注意的是，DICER1蛋白的免疫组织化学检测对于诊断Sertoli-Leydig细胞肿瘤或反映DICER1突变意义不大[19]。宫颈胚胎横纹肌肉瘤患者的宫颈可见息肉状肿物，临床表现为阴道出血，肿瘤很少呈浸润性生长。组织学形态上，常表现为中央区富含黏液基质，其外被覆一层新生的细胞[20]。和其他部位相比，宫颈胚胎横纹肌肉瘤在形态上表现为更大的细胞核，而不是经典的小蓝圆的核，核仁也较常见。肿瘤细胞周围可有正常的腺体，形态上需与上皮-间叶肿瘤相鉴别。此外，肿瘤细胞也可以有软骨分化，形成分化良好的小软骨瘤[20]
结节硬化症是一种常染色体显性遗传疾病，与TSC1或TSC2基因突变相关，大约90%的病例是由TSC2的突变造成[21]。结节硬化症主要的诊断标准包括心脏横纹肌肉瘤、皮肤黏膜色素斑、血管纤维瘤、脑皮质发育不良、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤以及视网膜错构瘤[21]。另外，由血管周上皮样细胞分化而来的间叶源性肿瘤也是结节硬化症的特征表现之一，包括血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和血管周上皮样肿瘤(PEComa)，这3种肿瘤都可以发生在女性生殖系统[21]。LAM最常累及肺、纵隔和腹膜后，是淋巴结或淋巴组织中平滑肌错构瘤样增生的表现，女性的LAM易发生在子宫。在散发的LAM中，大体上，肿瘤一般形成界限清楚的结节，位于子宫肌层的外层或浆膜下，镜下细胞主要呈梭形，可混有少量上皮样形态的细胞。然而，在结节硬化症相关的LAM中，大体上肿瘤不形成界限清楚的结节，但在镜下可以观察到结节形成的趋势，其中上皮样细胞的比例明显高于散发的LAM，并以舌状浸润的方式在子宫肌壁间生长。对于发生在盆腔或腹膜后的LAM，如果没有子宫或肺LAM的相关病史，可以考虑为散发型LAM[22]。此外，LAM也可以累及双附件，肿瘤结构与子宫中的类似，并且在散发型和结节硬化症相关的LAM中均可发生。免疫组织化学上，LAM表达平滑肌和黑色素细胞相关指标，例如结蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、h-caldesmon、HMB45和Melan A[22]。
除了LAM以外，发生在子宫的PEComa与LAM在形态学上有高度重叠，原因在于它们都起源于血管周上皮样细胞。不同的是，LAM常形成小的结节，而PEComa常形成大的肿块，有时类似平滑肌肿瘤。镜下，PEComa境界一般较清楚，但也可以表现为浸润性的生长方式；肿瘤细胞排列呈束状或巢状，成片分布在血管的周围，细胞形态为梭形或上皮细胞样，胞质透明或呈嗜酸性[23]。发生在妇科系统的PEComa一般都表达HMB45、MiTF、Melan A，以及平滑肌分化相关的指标，如结蛋白、SMA和h-caldesmon[21,23]。
Gorlin-Goltz综合征也称为痣样基底细胞癌综合征，是常染色体显性遗传疾病，可累及多个器官和脏器，包括皮肤、神经、眼、骨及内分泌器官，致病基因包括PTCH1、PTCH2及SUFU。Gorlin-Goltz综合征患者易发生皮肤肿瘤，但恶性黑色素瘤少见。常见的三联征包括多发基底细胞癌、牙源性囊肿和骨骼发育异常。若肾脏受累可表现为马蹄肾、L型肾、单侧肾脏发育不全或肾囊肿[24]。
在女性生殖系统中，Gorlin-Goltz综合征主要累及卵巢，其中以卵巢纤维瘤最常见，其他肿瘤还包括纤维卵泡膜细胞瘤、硬化性间质瘤、平滑肌肉瘤和纤维肉瘤。Gorlin-Goltz综合征相关卵巢纤维瘤外观为白色或棕黄色，表面有致密的被膜，切面为多结节状，由于钙化不完全可造成质地较硬，鲜有柔软、水肿或多囊性的外观，但在巨大的卵巢肿块中可以发生出血和坏死。镜下除了钙化以外，Gorlin-Goltz综合征的卵巢肿瘤与散发病例的卵巢肿瘤并无太大差异。细胞呈卵圆形或梭形，胞质不丰富，排列成束状或席纹状，细胞分布疏密不均，间质细胞间常有胶原堆积，有时表现为玻璃样变的斑块。Gorlin-Goltz综合征相关卵巢纤维瘤和散发型的免疫表型无明显差异，引起的卵巢纤维肉瘤和平滑肌肉瘤也有报道，其预后主要取决于其他系统的病变[25]。
遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌(HLRCC)是一种常染色体显性遗传性疾病，在2002年发现它是由编码延胡索酸水合酶(FH)的基因突变而引起，FH在三羧酸循环中扮演重要角色，也是重要的抑癌因子[26]。HLRCC的特征性病变是子宫平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤和相对少见的乳头状肾细胞癌。几乎所有HLRCC女性患者都发生了子宫或皮肤的平滑肌瘤，而肾细胞瘤只占了20%～30%[26]。与散发的平滑肌瘤病相比，由FH异常导致的平滑肌瘤一般在30岁左右发现，要早于散发者至少10年。另外，由FH异常导致的平滑肌瘤常为多发，并且体积较大，因此接受子宫切除术的患者一般年龄较小，甚至这些患者会以子宫平滑肌瘤病作为HLRCC的首发症状而确诊[26]。
大体上FH异常导致的平滑肌瘤与散发病例差别不大，低倍镜下肿瘤细胞表现为上皮细胞样形态，胞质嗜酸性，成束生长，细胞核圆形或卵圆形，空泡样，有包涵体样的核仁及核周空晕，另外，背景血管呈鹿角样或围以丰富的细胞。一般来讲，肿瘤细胞的异型性很小，或无异型性，但在少数病例中也可以表现为弥漫的重度细胞异型。免疫组织化学可以直接检测FH蛋白或由FH突变所导致的琥珀酰半胱氨酸的积累[27]。HLRCC引起的平滑肌瘤是良性的病变，但是，也有报道发现HLRCC可发生平滑肌肉瘤。HLRCC的诊断主要依赖于肾细胞癌的诊断，因为肾细胞癌临床表现凶险，肿瘤级别较高，并且伴有较高的病死率。但是HLRCC引起的平滑肌瘤往往早于肾细胞癌的发生，因此，正确地认识和鉴别HLRCC引起的平滑肌瘤对于肾细胞癌的预防有重要的意义[26]。
我们归纳总结了上述遗传性肿瘤综合征在女性生殖系统中的表现。病理医师在日常工作中，应了解到这些肿瘤患者可能相关的遗传学背景，并寻找诊断线索。为识别遗传性肿瘤家系和提供进一步的遗传咨询奠定基础。
