牙源性透明细胞癌是一种罕见的牙源性肿瘤，由成片的、巢状的空泡细胞及透明细胞构成的上皮性恶性肿瘤。我们收集1996年至2016年间国内报道的牙源性透明细胞癌22例，其中男女患者比例为1∶1，发病平均年龄为45.5岁，多发生于下颌骨。患者发病病程最短约4个月，最长约50年，随访到的病例中有6例出现复发转移，1例死亡。临床表现为患者颌骨膨胀，少数感轻微疼痛、牙齿松动、移位。影像学显示为放射性透光性溶骨性骨质缺损，边界不清，可伴牙根吸收。镜下见肿瘤由形态较为一致的透明细胞组成，其组织形态易与其他部位来源的透明细胞肿瘤相混淆。肿瘤单纯切除可导致多次复发、转移甚至死亡，最常见的转移部位为肺和淋巴结。如何及时对其做出正确诊断具有重要的临床意义，我们着重对牙源性透明细胞癌的临床病理特点、诊断标准及鉴别诊断等做出总结。
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牙源性透明细胞癌（clear cell odontogenic carcinoma，CCOC）在临床上较为罕见，肿瘤形态与多种其他含有透明细胞的肿瘤相似，易发生混淆。患者的预后与其他肿瘤有所不同。熟悉该肿瘤的临床病理学特点及鉴别诊断对病理外检工作及指导临床具有重要意义。
1981年在瑞典哥德堡举行的国际口腔病理学会议分享了一个罕见的病例，一个中央区由透明细胞构成的下颌骨肿瘤。1985年Hansen等[1]描述了3例牙源性透明细胞瘤（CCOT），肿瘤由大量透明细胞构成，并认为其是一种具有局部侵袭行为的良性肿瘤。1992年WHO将其以CCOT的名称列为良性肿瘤[2]。随后几年中，CCOT复发、转移和死亡病例的报道提供了该病变具有恶性潜能的证据。2005年，CCOC的名称明确被WHO采纳并认为是恶性肿瘤[3]。根据第4版WHO《头颈部肿瘤分类》中对于头颈部肿瘤牙源性癌的描述，CCOC是一种来源于牙源性上皮的恶性肿瘤（ICD-O编码，9341/3）[4]。
CCOC较为罕见，统计学显示其约占牙源性肿瘤的0.2%[4,5]。据第4版WHO《头颈部肿瘤分类》中对于CCOC的流行病学描述，CCOC好发于女性[4,6,7]，男女比是1.0∶1.6[4]。多见于女性下颌骨[7]，发病年龄40~70岁[4]，中位年龄55.5岁（平均53岁）[4,7]。临床表现方面，常见下颌骨缓慢生长的无痛性肿块，可伴随疼痛、溃疡，感觉异常，呈局部浸润性生长，可逐渐累及周围骨组织、软组织及神经组织。侵犯牙龈和牙槽骨者可表现为牙龈出血及牙齿松动[4,5,6]。收集1996年至2016年约20年间国内文献报道的CCOC 22例，其中男性患者11例，女性患者11例，男女患者比例为1∶1，患者发病年龄为3~74岁，平均年龄为45.5岁。肿瘤发生于下颌14例，上颌5例，腭部3例。22例中有11例位于上、下颌骨右侧，3例位于左侧腭部，3例位于下颌前部，1例位于上颌前部，1例发生于左侧上颌骨，1例发生于左侧下颌骨，患者病程最短约4个月，最长约50年，随访到的病例中有6例出现复发转移，1例死亡[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。
X线可见放射性透光性溶骨性骨质缺损，边界不清，呈膨胀性生长，可以伴牙根吸收[4,5,7]，CT的多平面重组（MPR）能够为临床提供精确的影像学信息[21]，MRI可以显示软组织的侵袭[7]。
肿瘤部分无包膜，可见周围骨组织、软组织、肌肉组织及神经组织侵犯[4,5]。肿瘤呈现3种细胞类型：具有透明细胞质的多边形细胞、具有嗜酸性细胞质的基底样细胞、具有成釉细胞分化的立方细胞[4,6]。透明细胞组成片状、条索状、巢状上皮岛，呈圆形或卵圆形，细胞界限清，其中可见丰富的透明胞质，并可见淡染的泡状核，胞核偏位或中位，核大而浓染，但核分裂象少见；较小的基底样细胞呈立方形，胞质呈嗜酸性，可见浓染的细胞核。肿瘤包括3种组织学分型[4]：第一种为单相型，绝大部分由透明细胞组成；第二种为双相型，由透明细胞和基底样细胞组成，肿瘤细胞形成团块状或条索状。两种细胞可同时存在于同一上皮岛中，并可见两种细胞互相移行，细胞的异型性及核分裂象少见，个别病例可见较多核分裂象；第三种称为透明细胞成釉细胞瘤样型，小叶周边部分区域可见成釉细胞分化，类似滤泡型成釉细胞瘤的特征。但是上皮岛中央细胞常呈立方形，胞质嗜酸，而不是成釉细胞瘤特征性的星网状细胞。同时在上皮岛中间可见显著的透明细胞。间质为致密的纤维及玻璃样组织。肿瘤的上皮岛由窄的成熟的纤维或玻璃样间质分隔围绕，其量多少不一[4,5]。部分肿瘤细胞可见细胞核的极性倒置，提示牙源性来源。
据第4版WHO《头颈部肿瘤分类》对于CCOC相关免疫组织化学指标的描述，透明样肿瘤细胞细胞角蛋白（CK）14、CK19、广谱细胞角蛋白（CKpan）的阳性表达是比较可靠的免疫学标志物[4]。平滑肌肌动蛋白（SMA）、波形蛋白、结蛋白、S-100蛋白、黑色素相关抗原（HMB45）、α-抗胰糜蛋白酶（ACT）、CD10、CD31、CD45、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）呈阴性[4]。透明细胞胞质内含有糖原颗粒，故过碘酸雪夫染色（PAS）呈糖原阳性，消化后PAS染色呈阴性。
上皮细胞巢被连续的基底膜样物质、含成纤维细胞的胶原间质包绕，未见腺腔分化。包膜卷曲，微绒毛样的突起呈交指状排列，桥粒小。透明细胞中见丰富的透明胞质，细胞器少。嗜酸性细胞中的细胞器稍多，可见数量不等的线粒体、糖原、溶酶体、粗面内质网、微丝束。核膜内陷，有1~2个核仁，部分可见核浓缩[5]。
有文献报道，已经使用DNA微阵列技术描述CCOC的遗传学特征[22]。基因表达与转录相关的基因（ELK1，WBSCR14）和代谢酶（PDE9A，PCMT1和NT5B）的过表达有关。并且注意到许多基因被上调或下调，例如NBL1和PPP2RIA（肿瘤抑制基因）下调[22]。第4版WHO《头颈部肿瘤分类》描述，超过80%的病例显示EWSR1的重新排列，CCOC是具有EWSR1-ATF1融合体的上皮性肿瘤之一[4]。有相关研究显示ATF1可以被CCOC中的CREB1基因取代，EWSR1-CREB1是CCOC中EWSR1-ATF1的替代融合基因[23]。CCOC中存在BRAF V600E突变[24]，可以作为分子靶向治疗的标志物。
CCOC应注意与含透明细胞的其他肿瘤进行鉴别。（1）牙源性钙化上皮瘤（calcifying epithelial odontogenic tumor）：牙源性钙化上皮瘤是一种少见的牙源性上皮来源的良性肿瘤。好发于30~60岁，平均年龄为40岁，多发生于下颌骨，可以分为骨内型（中央型）和骨外型（外周型）两种。其生长缓慢，无包膜，具有局部侵袭性，组织学镜下见瘤细胞具有多形性，胞质嗜酸性且丰富，边界清楚，可见发育良好的细胞间桥、多核巨细胞（朗格汉斯细胞）[4,5]。其透明细胞亚型中可出现局灶或弥漫的透明细胞的变化，显示糖原的聚集。牙源性钙化上皮瘤含有特征性的同心钙化及牙源性淀粉样物质[4,25]沉积。免疫组织化学指标S-100蛋白染色阳性，Ki-67阳性指数低，CCOC中S-100蛋白染色阴性，Ki-67阳性指数较高，并且具有EWSR1和ATF1基因重排[4,5]。（2）透明细胞癌（clear cell carcinoma）：涎腺透明细胞癌是一种低级别涎腺上皮来源的恶性肿瘤，肿瘤由伴或不伴透明样变的含有透明细胞质的恶性肿瘤细胞组成。肿瘤好发于老年女性，儿童罕见。镜下见肿瘤细胞排列成巢片状、条索状。肿瘤由单一的、具有丰富透明胞质的细胞构成[4]，有文献指出，在透明细胞癌中透明细胞至少占所有肿瘤细胞的50%[26]。细胞核呈圆形，位于细胞中央，核仁小或不明显。肿瘤间质常可见大量玻璃样变性的物质。免疫组织化学染色显示其细胞角蛋白和p63呈阳性，其他肌上皮标志物阴性，胞质中PAS染色阳性，黏液卡红染色阴性。基因表达同样显示EWSR1-ATF1基因融合[27,28]。尽管两种肿瘤起源不同，但是形态学及免疫组织化学不能完全区分，所以肿瘤发生部位可以作为鉴别两者最重要的诊断标准之一：CCOC多见于颌骨内，而涎腺透明细胞癌多见于涎腺中[29,30]。（3）上皮-肌上皮癌（epithelial- myoepithelial carcinoma）：上皮-肌上皮癌是一种较为罕见的涎腺上皮来源的恶性肿瘤，大多见于腮腺和下颌下腺，好发于60~70岁，稍有女性偏好。临床表现为缓慢增大的肿块，通常无症状，少见疼痛、累及面神经的症状[4]。组织学上肿瘤界限清楚，呈双相分化，内层是导管样结构，被覆单层立方低柱状细胞，外层为肌上皮细胞，细胞边界清楚，胞质呈特征性透明状，免疫组织化学标记导管细胞CK8阳性，透明样细胞表达一些肌上皮标志物如钙调蛋白（Calponin）、p63、SMA、HHF35，双相分化的导管样细胞及透明样肌上皮细胞均有不同程度的S-100蛋白阳性[4]。（4）黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）：黏液表皮样癌是一种以存在黏液样细胞、中间细胞（透明细胞样）、表皮样细胞为特征的囊实性恶性肿瘤。是儿童及青年人中最常见的涎腺恶性肿瘤，腮腺是最常见的发病部位。可伴有柱状细胞、透明细胞及嗜酸性细胞分化[4,5]。伴有透明细胞分化的黏液表皮样癌，PAS染色显示黏液细胞胞质阳性，黏液卡红染色显示黏液细胞呈强阳性，可用于鉴别。大多数黏液表皮样癌在基因表达上存在t（11；19）（q21；p13）易位和CRTC1-MAML2基因融合，一小部分显示t（11；15）（q21；q26）易位和CRTC3-MAML2基因融合[4,31]，融合基因的出现可能是一种有效的辅助诊断手段。（5）腺泡细胞癌（acinic cell carcinoma）：腺泡细胞癌是一种由腺泡样肿瘤细胞组成的涎腺上皮来源的恶性肿瘤，该肿瘤最常见于腮腺，肿瘤细胞呈腺泡状排列，细胞大而呈多角形，细胞核圆形，偏心核细胞质可见嗜碱性颗粒，PAS染色可呈阳性表达[4]，少数肿瘤中可见透明细胞，类似于腺泡样细胞，但是其胞质不着色，PAS染色阴性。Dog-1及Sox-10在腺泡细胞及闰管细胞呈阳性表达，乳球蛋白（mammaglobin）在腺泡细胞癌表达[4]。（6）肌上皮瘤（myoepithelioma）：肌上皮瘤是一种几乎完全由肌上皮分化的肿瘤细胞组成的良性涎腺肿瘤。好发于腮腺，具有透明细胞分化特征的肌上皮瘤，镜下可见肿瘤细胞胞质丰富透明，胞质内含有大量糖原。免疫组织化学染色CK7及CK14呈阳性表达，并且可不同程度表达一些肌上皮标志物如S-100蛋白、SMA等[4]。（7）转移性透明细胞癌：发生于肾脏、肝脏、前列腺和甲状腺等组织中的癌也可具有透明细胞分化的潜能，并且可发生颌面部转移，特别是肾透明细胞癌较容易发生颌面部转移，这些含有大量透明细胞的转移癌有时容易与CCOC混淆。可采用一些免疫组织化学标志物如CD10、HepPar-1、前列腺特异性抗原、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1等帮助判断转移性癌的原发部位（肾、肝脏、前列腺、甲状腺）[6,25]。
CCOC为低度恶性肿瘤，但具有局部浸润性生长、易复发、淋巴结转移及远处转移的生物学特点。目前主要治疗手段是采用肿瘤边缘1 cm外扩大切除，肿瘤局部切除后，切缘阴性是治疗的基本要求，若是在切片上观察到切缘阳性，则建议重新切除，获得无肿瘤的切缘[5,32]。术前CT血管造影术可以明确肿瘤的主要供血血管及分支，同时数字减影血管造影可以预见颌内血管情况。手术前可以对颌内动脉及颞浅动脉进行栓塞，栓塞后颌内动脉分支减少，从而可以减少手术中的出血量，降低手术风险，最终提高手术成功率[20]。由于肿瘤单纯切除可导致多次复发、转移、死亡，故切除病灶后进行颈部淋巴结清扫，术后结合放化疗，以达到根治的目的，预防复发或转移[19]。由于CCOC的发展伴随着复发和转移，故有必要对患者进行长期监测（包括头部、颈部和胸部影像检查）。
所有作者均声明不存在利益冲突
选择题（授予Ⅱ类学分说明及答题二维码见杂志内活插页）
1．牙源性透明细胞癌的临床特征：（ ）
A.好发于男性患者
B.好发于儿童
C.常表现为下颌骨缓慢生长的无痛性肿块
2．牙源性透明细胞癌的影像学表现：（ ）
A.放射性透光性溶骨性骨质缺损，边界不清，呈膨胀性生长
B.颌骨内有圆形或类圆形的低密度骨质破坏区，边界清，边缘光整锐利
C.颌骨内边界清晰的低密度透光区
3．牙源性透明细胞癌的组织学分型中哪一种可见两种不同的肿瘤细胞相互移行存在：（ ）
A.单相型
B.双相型
C.透明细胞成釉细胞瘤样型
4．哪些免疫组织化学标志物在牙源性透明细胞癌中呈阳性表达：（ ）
A.CK，CK14，CK19
B.CK，CK14，SMA
C.CK，CD10，CD45
5．牙源性透明细胞癌具有什么特征性的基因异常？（ ）
A.存在CRTC1-MAML2融合基因
B.存在ETV6-NTRK3融合基因
C.存在EWSR1-ATF1融合基因
