胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPN）是胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）的亚型之一，具有与IPMN相似的临床表现和影像学特征。IOPN常见于胰头部，大体表现为囊腔内充满红色或褐红色的质软乳头，产生的黏液一般较其他类型IPMN少。组织学表现为复杂的囊内乳头状结构，肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性颗粒状胞质而不表现明显的黏液分化。免疫组织化学特征性的表达抗线粒体抗体，此外，MUC5AC阳性，MUC1局灶阳性。分子遗传学研究结果显示，IOPN具有与其他类型IPMN不同的特征，KRAS和GNAS突变频率显著低于其他类型IPMN。目前，IOPN被认为是一种胰腺癌的癌前病变，具有进展为胰腺浸润癌的风险，但总体预后良好。总之，IOPN应该被认为是一种不同于其他类型IPMN的胰腺导管内肿瘤类型。
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胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是胰腺癌的癌前病变之一，具有导管内生长和形成乳头的共同特点，并伴有不同程度的细胞异型性和黏液分泌。在WHO消化系统肿瘤分类[1]中，根据肿瘤细胞的组织形态学特点，IPMN分成4种亚型，分别为：胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型。1989年Morohoshi等[2]报道了1例IPMN具有局灶的嗜酸性改变。1996年Adsay等[3]首次报道了胰腺的11例导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPN）。这些病例具有扩张的囊腔、复杂的乳头状结构、分层排列的肿瘤细胞等与IPMN相似的特征，但肿瘤细胞表现出显著的嗜酸性胞质，出芽、搭桥的生长方式等不同的特点。基于这种发现，Adsay等[3]提出将胰腺IOPN作为IPMN的一种新亚型。2003年，在美国约翰霍普金斯医院举行的胰腺癌癌前病变国际专家会议中，IOPN被正式作为一个独立的IPMN亚型提出[4]。
IOPN的临床表现因人而异，基本与IPMN表现一致，可类似胰腺炎、出现腹部肿块、腹痛、恶心等症状，但有20%的患者无明显症状[5,6,7]。文献报道IOPN患者的年龄范围39~78岁，平均年龄63岁，没有明显的性别倾向[8,9]。在IPMN中，IOPN是最少见的一种亚型，根据Koh等[10]的综述，IOPN仅占IPMN的4.6%。
临床上，大多数胰腺IPMN显示胰腺分支导管的囊性扩张和/或主胰管扩张伴或不伴腹壁结节。IPMN的影像学特征源于其大体特征和肿瘤细胞产生黏蛋白的特性[11]。到目前为止，影像学尚不能区分IPMN和IOPN。由于IOPN的影像学表现常不典型，因此与其他胰腺肿瘤的鉴别诊断存在困难，也可被误诊为胰腺导管内管状乳头状肿瘤（ITPN）[11]。内镜超声显示IOPN为囊性病变伴低回声实性肿块。在CT上，此囊性病变境界清楚，常伴随附壁结节和实性组分。在MRI上，肿瘤在T1加权像上低密度，T2加权像上高密度。囊内实性结节T1、T2均为高密度。在FDG-PET上，IOPN的囊壁和囊内结节均高摄取FDG并表现为持续性高摄取值，这与肿瘤的高代谢活性是一致的[6,12,13]。磁共振胰胆管成像（MRCP）也可以清楚地显示IOPN中的实性成分[13]。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）能显示狭窄和/或扩张的导管[6]。
胰液细胞学检查可用于胰腺IPMN的亚分类，它用于诊断IOPN的灵敏度能达到100%。使用胰液细胞学检测进行IPMN分型对基于细胞形态学的分级以及术前评估都有重要意义[14]。IOPN患者常规实验室检查可表现为血清中肝脏和胰腺相关的酶浓度升高。有散发病例表现为血清CA19-9和癌胚抗原水平升高[5]。
IOPN与IPMN一样，可以发生于胰腺的任何部位，但以胰头更为常见[5,15]。大体上IOPN可由薄的纤维囊壁形成单房或多房的囊腔，部分充满红色或褐红色的质软乳头。部分IOPN可以与胰腺导管系统相互联系，导致胰管扩张而表现为囊性，但胰管的扩张并非在每个病例都十分显著。IOPN产生的黏液一般较其他类型IPMN少[16]。Adsay等[3]报道IOPN的直径1.6~15.0 cm，平均6.0 cm。IOPN既可发生于主胰管，也可发生于分支胰管或者二者同时发生[5,17]。
低倍镜下可见纤维囊壁形成的囊腔，具有复杂的囊内乳头状结构，局灶可伴有导管内的实性生长。乳头被覆复层立方或柱状上皮细胞。大多数肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性颗粒状胞质而并不表现明显的黏液分化，但复层的肿瘤细胞之间可混有含大的细胞质内黏液空泡的杯状细胞和充满黏液的上皮内腔[18]。这与其他类型的IPMN不同，后者的乳头一般被覆单层高柱状上皮，表现出更均匀的黏液性分化[3,19]。乳头具有纤细的纤维血管轴心，偶尔伴有局灶的水肿或黏液变性。细胞核卵圆形，形态一致或明显异型，具有胡椒盐样染色质和清晰的核仁，核质比增高，核分裂象易见。在已发表的文献中，IOPN相比IPMN，重度异型病例的比例更高[9]。Liszka等[5]报道的11例非浸润性IOPN病例中，79%具有重度异型性。Kang等[20]研究的2例IOPN病例均为重度异型。IOPN偶尔可以伴有浸润癌，浸润癌可以具有与导管内成分相似的嗜酸性细胞的特征，也可以表现为导管腺癌或黏液腺癌[3,21]。我们发现，IPMN中常常有两种或两种以上的成分并存。尽管文献没有指出具体到多少比例的嗜酸性成分可以明确诊断为IOPN，但我们认为，嗜酸细胞成分应该是主要组成成分。在胰腺，嗜酸性细胞偶尔可见于导管上皮，并且随着慢性胰腺炎的发生其数目可能增多[22]。同时，嗜酸性细胞也可见于神经内分泌肿瘤或实性假乳头肿瘤。IOPN的导管内生长方式和形态学特征，都强烈提示它起源于胰腺导管上皮细胞，并且可伴有神经内分泌分化和腺泡细胞分化。
IOPN的免疫组织化学特征更进一步支持了它是来源于胰腺导管上皮细胞的肿瘤。与其他类型IPMN一致，IOPN细胞角蛋白阳性，腺泡细胞标志物（lipases、trypsin、chymotrypsin）和神经内分泌标志物阴性[3]。尽管细胞胞质的嗜酸性表现可由许多原因引起，但IOPN的肿瘤细胞胞质嗜酸性改变是由于线粒体增多导致。肿瘤细胞质内过多的线粒体提示线粒体RNA转录阻滞或者RNA稳定性下降[8]。因此，IOPN肿瘤细胞胞质显示抗线粒体抗体强阳性[12]。胞质内的线粒体也可以通过磷钨酸苏木精（PTAH）染色来显示。免疫组织化学染色显示，IOPN同其他类型的IPMN一样表现为MUC5AC阳性，但是MUC1局灶阳性[4,23]。MUC2一般为阴性，但是在复层排列的嗜酸性肿瘤细胞之间散在的杯状细胞表现为MUC2阳性[24]。MUC6是一种幽门型黏蛋白，可弥漫或局灶阳性表达[25]。Ohike等[26]观察到IPMN的嗜酸性成分广泛表达巢蛋白和CKIT，但它们是否在IOPN中表达需要进一步的研究证实。Yamaguchi等[27]报道了肌动蛋白调节蛋白Fasin在IPMN中的表达情况，免疫组织化学结果显示Fasin在2例IOPN均为阴性，但是在其他类型IPMN中均有不同程度的阳性。Basturk等[28]的研究结果显示，61%的IOPN病例HepPar1阳性。HepPar1染色阳性一般提示具有肝细胞分化，并与细胞质内丰富的线粒体表达一致，但在此处的临床意义有待于进一步探索。IOPN表达阳性的其他免疫组织化学标志物包括B72.3和间皮素。
KRAS、GNAS和RNF43是IPMN最常见的突变基因，其突变频率分别为32%~81%、30%~79%和12%~18%[29,30,31,32,33,34,35]。为了更好地比较IOPN和其他类型IPMN的分子特征，我们收集了以往发表的文献并总结它们KRAS、GNAS和RNF43的突变率。通过对比并结合我们自己的研究结果，发现IOPN的KRAS和GNAS突变频率低于其他类型IPMN。在我们自己的研究中，IOPN的KRAS突变率为22%，显著低于其他类型的IPMN，并且与以往研究中的IOPN结果一致[31,36]。与以往一些报道结果[32,36]吻合的是，我们没有检测到IOPN病例存在GNAS基因突变，但是也有一些其他研究检测到少部分IOPN病例存在GNAS突变[30,31,34]。然而，RNF43的突变频率在IOPN与其他类型IPMN之间没有显著的不同。我们发现11.1%的IOPN病例存在RNF43突变，这与Basturk等[36]的结果一致，而Amato等[30]和Sakamoto等[35]没有检测到IOPN存在RNF43突变（分别为0/3和0/8）。分子生物学研究结果表明，IOPN具有不同于其他类型IPMN的基因特征。根据文献报道的结果，IOPN很少发生CDKN2A、p53、PIK3CA等基因突变。有学者检测了18例IOPN的分子改变，发现其中1例伴有浸润癌的病例具有BRAF突变，1例具有SMAD4表达的缺失，5例具有β-catenin的异常表达。Patel等[18]报道了1例IOPN，不具有KRAS、CDKN2A和SMAD4突变，也没有p53的杂合性缺失。同时，他们还鉴定了包含BAT2611标记在内的11个微卫星位点的微卫星不稳定情况，结果显示IOPN的发生不能归因于DNA错配修复系统的失活机制。
因为术前很难鉴定出胰腺导管内黏液性肿瘤的嗜酸性特征，因此临床对IOPN患者的处理都是参照IPMN进行的[37]。IOPN应该被认为是胰腺癌的癌前病变，一旦确诊，推荐进行Whipple切除术或胰体尾切除术，并且胰腺切缘应该为阴性[38]。伴有浸润癌的患者可以术后辅以放化疗[18]。
IOPN的鉴别诊断包括其他胰腺导管内肿瘤和嗜酸性病变。胰腺导管内肿瘤包括IPMN的其他组织学类型和胰腺导管内管状乳头状肿瘤。胰腺导管内管状乳头状肿瘤也是胰腺不太常见的肿瘤类型，占胰腺导管内肿瘤的不足3%。胰腺导管内管状乳头状肿瘤常常重度异型、形成复杂的乳头或筛状结构。但是相比IOPN，胰腺导管内管状乳头状肿瘤更常形成管状结构和具有导管的分化，肿瘤细胞具有嗜酸或嗜双色的胞质。在免疫组织化学染色中，胰腺导管内管状乳头状肿瘤具有与IOPN相似的特征，MUC1和MUC6阳性，MUC2阴性。但是胰腺导管内管状乳头状肿瘤MUC5AC染色阴性，不同于IOPN，并且胰腺导管内管状乳头状肿瘤不表达HepPar-1。
具有实性生长方式的IOPN需要与其他胰腺肿瘤进行鉴别。腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤和导管腺癌都可以呈导管内生长。腺泡细胞癌具有丰富的酶原颗粒，组织学上类似于IOPN的颗粒性嗜酸性胞质。但是腺泡细胞癌胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶阳性，过碘酸雪夫染色能显示酶原颗粒。胰腺神经内分泌肿瘤可见圆形或卵圆形的细胞核、胡椒盐样染色质和细颗粒性胞质，这些特征与失去乳头状结构、呈实性生长的IOPN相似而难以鉴别。但是胰腺神经内分泌肿瘤嗜铬粒素A和突触素阳性。
不与主胰管相通的IOPN生长迅速伴囊内出血时能表现出黏液性囊性肿瘤的特征，但是不具有黏液性囊性肿瘤的卵巢样间质[6]。
所有作者均声明不存在利益冲突
1.下列哪一项不是胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的组织学亚型（ ）
A.胃型 B.胰胆管型 C.肠型 D.子宫内膜样型
2.胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤最常见于（ ）
A.胰头 B.胰体 C.胰体尾 D.全胰腺
3.胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤组织学起源于（ ）
A.胰腺腺泡上皮细胞 B.胰腺腺泡上皮细胞发生导管上皮化生 C.胰腺导管上皮细胞 D.胰腺星形细胞
4.下列哪一项不是胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的常见突变基因（ ）
A.GNAS B.RNF43 C.p53 D.KRAS
5.下列对胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤的生物学行为描述正确的是（ ）
A.胰腺癌的癌前病变 B.低度恶性肿瘤 C.良性肿瘤 D.良性反应性增生
