系统性归纳鼻腔鼻窦小圆细胞肿瘤（small round cell tumors，SRCT）的临床病理、免疫组织化学特征及分子遗传学进展，重点关注诊断及新进展，为临床治疗及预后判断提供依据。
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小圆细胞肿瘤（SRCT）一般指病理学上表现为小细胞、核深染、核质比高的一组肿瘤实体，几乎都是恶性肿瘤，极少数为良性。SRCT临床及影像学有相似性，病理学上具有重叠，另外由于取材小、破碎、手术钳夹伤等原因诊断困难，我们结合工作经验、复习文献，探讨该组肿瘤临床病理学特征，以期对该组肿瘤精准诊断，指导临床治疗并为预后提供依据。
（1）临床：肿瘤起源于嗅神经上皮，占鼻腔肿瘤5%，男性略多见（男女比为1.9∶1.0），年龄3~90岁，高发于20~30岁及50~60岁两个年龄段[1]。早期无明显症状，后期可表现为鼻塞、鼻出血、嗅觉下降、头痛、突眼、视力模糊等。CT检查常为实性软组织肿块密度影，可侵犯周围组织，增强后不均匀强化。（2）病理学：低倍镜下呈结节状、分叶状结构；瘤细胞片状、实性、巢状、梁状、簇状排列，形成"器官样结构"（图1A），可见多种类型的菊形团，如Homer-Wright菊团（中央为神经基质），Flexner-Wintersteiner型菊形团（中空管腔），可有神经毡岛；瘤细胞圆形、卵圆形，染色质细腻，间质富于毛细血管网。少数可钙化、伴黑色素细胞分化及异源性分化（腺样、鳞化、畸胎瘤及横纹肌母细胞分化）。罕见病例中可见肿瘤于黏膜上皮内生长，甚至肿瘤局限于黏膜上皮内，上皮可鳞化或增生，属于原位ONB[1]（图1B）。肿瘤分四级：Ⅰ级，细胞温和，无核分裂象和坏死，常见Homer-Wright菊形团及神经毡岛，可钙化；Ⅱ级，细胞轻度异型性，核分裂象少见；Ⅲ级，细胞异型性明显，可见核分裂象及坏死，可见Flexner-Wintersteiner菊形团；Ⅳ级，奇异型细胞，核分裂象及坏死明显。（3）免疫组织化学：瘤细胞神经元特异性烯醇化酶（NSE，图1C）、突触素、嗜铬粒素（Cg）A、CD56、Calretinin阳性，S-100蛋白染色可显示支持细胞（图1D），部分CK阳性，Calretinin阳性可与其他小圆细胞肿瘤鉴别，PHOX2B是神经母细胞瘤一个相对特异性的标志物，有助鉴别诊断[2]。CD34、CD99、HMB45、Melan A、MyoD1、Myogenin、结蛋白和h-caldesmon阴性。（4）遗传学：染色体8q的获得或缺失，无EWSR1基因重排及MYC基因扩增。（5）电镜：胞质内见神经内分泌颗粒、神经细丝、微管和微丝及神经突样。（6）治疗及预后：手术、放化疗等。预后与肿瘤临床分期、病理分级、手术是否完整切除及是否联合治疗等有关，总体10年生存率在70%左右。
（1）临床：好发儿童及青少年，男性略多见，临床表现有鼻腔异物感、鼻堵、鼻腔肿物等。CT检测为软组织肿块影，病变较小时不累及鼻骨及其邻近结构。（2）病理学：弥漫性一致小圆细胞呈实性、片状、巢状分布，瘤细胞圆形、卵圆形（图2A），部分短梭形，染色质细腻，胞质淡染或透明（含糖原），瘤细胞常温和，一般无瘤巨细胞，核分裂象不等（图2B），部分可见坏死；间质见丰富毛细血管网。"Ewing肉瘤样肿瘤"指在形态学与EWS/PNET相似，但免疫表型、遗传学不同的异质性肿瘤实体，主要包括CIC基因重排的肉瘤、BCOR-CCNB3基因易位的肉瘤、BCOR末端重复序列相关性肉瘤（ITD）等[3]。（3）免疫组织化学：NSE、突触素、CgA、CD56阳性，其次CD99膜阳性（图2C）、Fli-1、NKX2.2阳性，少数ERG阳性。CIC基因的重排的肉瘤ETV4和WT1阳性，而FLI1、NKX2.2、ERG阴性；BCOR-CCNB3基因易位的肉瘤呈BCOR阳性，而ETV4、NKX2.2阴性[3]。BCOR属于一种细胞核转录因子，与高级别子宫内膜间质肉瘤、肾透明细胞肉瘤等有关，BCOR阳性也见于滑膜肉瘤，偶见于横纹肌肉瘤。（4）遗传学：95%以上肿瘤具有EWSR1基因重排，90%为t（11；22）（q24；q12），形成EWSR1-Fli-1（图2D），其次为t（21；22）（q22；q12）形成EWS-ERG、t（7；22）（p22；q12）形成EWS-ETV1、t（17；22）（q12；q12）形成EWS-E1AF、t（2；22）（q33；q12）形成EWS-FEV[4]。CIC基因重排肉瘤多为CIC-DUX4、CIC-ETV4及CIC-FOXO4等；BCOR基因相关性肉瘤主要有BCOR-MAML3及ZC3H7B-BCOR融合基因类型等[5]。（5）电镜：细胞器稀少，可见高尔基体、粗面内质网、核糖体、糖原及神经内分泌颗粒。（6）治疗及预后：手术完全切除、放化疗。预后不良，少数复发及转移。
（1）临床：90%在1岁以下，女性较男性多见，90%发生于上颌骨、下颌骨、颅骨，其次为附睾、颅内、眼眶、纵隔、皮肤软组织及骨等[6]。临床表现为迅速增大的色素性肿物，严重者面部畸形。影像学显示溶骨性破坏，累及周围组织。（2）病理学：肿瘤呈簇状、巢状、片状或条索状排列（图3A）；肿瘤有3种细胞，上皮样细胞、小圆形神经母细胞样细胞及梭形细胞；上皮样细胞体积较大，含有多少不等的黑色素，小细胞类似于神经母细胞，未见黑色素（图3B）；梭形细胞束状排列，细胞温和，胞质淡染，部分细胞和上皮样细胞过渡移行（图3C）；核分裂象罕见，无坏死。（3）免疫组织化学：上皮样细胞及梭形细胞表达CKpan、上皮细胞膜抗原（EMA）、HMB45、Melan A、NSE；小圆细胞表达NSE、突触素（图3D），部分可表达CgA、GFAP和S-100蛋白。（4）遗传学：部分有CDKN2A胚系突变及BRAF V600E基因突变。无EWSR1基因重排及MYC基因扩增。（5）电镜：上皮样细胞胞质内见桥粒、突起、基底板及不同发育阶段的黑色素颗粒；小细胞胞质内见神经内分泌颗粒、细胞突起等。（6）治疗及预后：手术完全切除；良性肿瘤，预后较好，10%~50%病例可复发，与切除不完全有关，复发多见于颌骨及颅脑，恶变、转移及死亡多见于颅脑及附睾，6%可转移到淋巴结、肝、骨、肾上腺和软组织等[6]。CD99阳性与肿瘤侵袭性相关，Ki-67阳性指数超过15%，提示高的侵袭性潜能。
（1）临床：原发于头颈部RMS占38%，多见于口腔、咽、面部和颈部软组织，一组777例RMS研究，鼻腔鼻窦RMS约占8.1%[7]，分类有胚胎型（embryonal rhabdomyosarcoma, ERMS，含葡萄簇型）、腺泡状（alveolar rhabdomyosarcoma, ARMS）、梭形细胞/硬化型（spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma, SC-RMS）、多形性横纹肌肉瘤及上皮样横纹肌肉瘤。鼻部以ERMS常见，其次为ARMS。年龄14~74岁（平均40.1岁），男性略多。临床表现鼻扭曲、异物感、鼻出血等，侵犯邻近组织时有面部畸形、突眼等。CT检查早期鼻黏膜增厚，可呈息肉样，呈软组织肿块密度影，随着肿瘤进展，可侵犯邻近组织。（2）病理学：①ERMS：细胞呈弥漫性、片状、实性、巢状排列，瘤细胞圆形、卵圆形、短梭形，可见横纹肌母细胞，细胞常丰富，核分裂象易见。葡萄簇型细胞密度低，间质水肿及黏液变性（图4A）；②ARMS：瘤细胞实性、片状及假腺样排列（图4B），部分胞质透明；③SC/SRMS：梭形细胞为主者，瘤细胞束状、鱼骨样排列；硬化为主时瘤细胞短梭形、卵圆形为主，间质硬化及玻璃样变性（图4C）；④上皮样型：细胞上皮样，泡状核，核仁明显，常见坏死、核分裂象；⑤多形性型，表现为多形性，瘤巨细胞、核分裂象易见，胞质嗜酸性，可见横纹肌母细胞。（3）免疫组织化学：MyoD1、Myogenin（图4D）、结蛋白及Myosin等阳性，异常表达如CKpan、CD34、WT1、S-100蛋白、神经丝蛋白（NF）、突触素、NSE、CD56等，少数腺泡状横纹肌表达间变性淋巴瘤激酶（ALK）和PAX5。（4）遗传学：11p15区等位基因丢失，部分有染色体2、8和13多倍体。ARMS可有t（2；13）（q35；q14）、t（1；13）（q36；q14），产生PAX3-FOXO1、PAX3-FKHR、PAX7-FOXO1融合基因；30%有12q13-15（含GL、CDK4和MDM2）和2p24（MYC）基因扩增；SC/SRMS伴有MyoD1、NCOA2基因突变，MDM2/HMGA2基因扩增[8]。（5）电镜：可见肌丝及Z带，无黑色素颗粒及神经内分泌颗粒。（6）治疗及预后：手术完全切除，术后辅以放化疗。ERMS较好，ARMS次之，SC-RMS的治疗同ERMS，预后较ERMS稍好，多形性横纹肌肉瘤预后最差。新近一组ARMS研究显示，18例无病生存（18/52，平均69.6个月），7例带瘤存活（7/52，其中6例转移，平均11个月），26例死于疾病（26/52，平均18.5个月）[9]。
（1）临床：好发年龄为儿童及老年人，男性略多，部位为颌骨、鼻骨等。影像学检查可见明确骨质破坏，侵犯骨质及周围组织（图5A），少数患者有复发病史[10]。（2）病理学：特征性小圆细胞及其直接产生肿瘤性骨样组织（图5B）弥漫性片状分布，细胞核深染，核质比高，核分裂象易见，无瘤巨细胞（图5C、图5D），可见不规则淡染的骨样基质，肿瘤呈侵袭性生长而破坏宿主骨。（3）免疫组织化学：SATB2、CD56阳性，SATB2是骨母细胞成熟转录因子，骨母细胞及其肿瘤阳性，但不能用于鉴别骨母细胞肿瘤良恶性，SATB2阳性还见于个别BCOR-CCNB3基因融合肉瘤；一般CKpan、Myogenin、MyoD1、结蛋白、S-100蛋白、SOX10、HMB45、Melan A、突触素及CgA阴性。（4）遗传学：一般无CIC及BCOR基因重排及MDM2基因扩增，极少数具有EWSR1-CREB3L1融合基因。（5）电镜：瘤细胞黏附性差，核不规则，染色质不成熟，有胶原纤维。（6）治疗及预后：手术完全切除，放化疗。预后较好，可能是肿瘤易于产生症状，利于早期发现。
（1）临床：好发于成人，年龄11~83岁（平均34.8岁，中位26.5岁），女性略多（男女比1︰2）[11]。好发部位颅底、鼻骨、鼻腔鼻窦、上颌窦、筛窦、蝶窦、口腔等，罕见颌骨。临床表现有鼻塞、鼻出血、肿物、疼痛、鼻分泌物、头痛和面部不对称。影像学检查见结节状肿物影，内见软骨样基质，可见斑点、环状钙化，肿瘤侵犯周围组织（图6A）。（2）病理学：低倍镜呈结节状、分叶状结构，可见纤维分隔带（图6B）；瘤细胞主要为弥漫性一致的小圆细胞片状、实性分布，形成血管外皮瘤样结构（图6C）；瘤细胞圆形、卵圆形、短梭形，核质比高，核深染，染色质细腻，散在破骨样多核巨细胞，核分裂象罕见（多数<2/10 HPF）；可见分化好的软骨岛，提示软骨分化（图6D），可钙化或骨化。（3）免疫组织化学：瘤细胞呈S-100蛋白、SOX9阳性，部分CD99和NSE阳性，其他多阴性。（4）遗传学：半数普通型软骨肉瘤有IDH1/2基因突变，但罕见于MC；25%~70%的病例可检测到HEY1（8q21）-NOCA2（8q13）融合基因，少数有t（1；5）（q42；q32）产生IRF2BP2-CDX1融合基因，NCOA2、CDX基因突变与多种血液肿瘤相关，如粒细胞白血病中检测到ETV6-CDX2融合基因。（5）电镜：无基底膜样物，无微丝、黑色素颗粒及神经内分泌颗粒。（6）治疗及预后：手术完全切除为主，其次可放化疗（如环磷酰胺，甲氨蝶呤等）。肿瘤易复发，部分有致死风险，复发比例6/13，致死比例5/13，无病生存比例6/13，其中1例复发2次，术后23.8年死亡[11]。
MM）：（1）临床：鼻腔MM约占人体1%，好发于老年人，年龄30~90岁，男女比例相当[12]。临床表现有鼻腔异物感、流鼻血、鼻堵或无明显症状。CT检查示鼻中隔、鼻黏膜增厚，或鼻腔异常软组织密度影，增强扫描后强化不明显。（2）病理学：低倍镜下肿瘤细胞弥漫性、片状、实性、巢状、簇状、束状排列等，可破坏黏膜；瘤细胞可呈小细胞（图7A）、大细胞样（图7B）、上皮样、梭形细胞、浆细胞样及牙瓣样，罕见病例瘤细胞多形性（图7C），可见大核仁，可有核内包涵体，诊断线索是黑色素颗粒；可见核分裂象及坏死，少数间质黏液变性。（3）免疫组织化学：瘤细胞呈S-100蛋白、SOX10（图7D）及黑色素标志物阳性；异常表达有CKpan、CEA、NSE、CD117、CD99、突触素、CD56。（4）遗传学：CKIT基因突变率比例2/5，BRAF V600E突变比例1/17，NRAS突变率14.3%（8/56）~3/5[12]。（5）电镜：可见不同发育阶段的黑色素颗粒及前体物质。（6）治疗及预后：手术完全切除、放化疗及免疫治疗等，化疗药物有替莫唑胺、洛铂、顺铂及干扰素等。涉及BRAF V600E及CKIT基因突变，可选择靶向治疗如维罗非尼及甲磺酸伊马替尼等，尤其是经过维罗非尼治疗后80%患者可缓解[12]。
（1）临床：鼻腔鼻窦小细胞癌罕见，目前英文文献报道约100多例，男多于女性（男女比例69︰56），发生于成人，多见于16~89岁（平均56岁），临床上呈侵袭性进展过程，70%的患者发现时处于Ⅳ期[13]。CT检查示，肿瘤侵犯鼻黏膜、鼻甲及周围组织。临床表现有流鼻涕、鼻塞、鼻出血，后期突眼、面部变形等。（2）病理学：低倍镜下见弥漫性一致的小圆细胞浸润，片状、实性及巢状排列，菊形团结构不明显；高倍镜下瘤细胞核质比高，染色质细腻，类似于"胡椒粉样"，细胞核呈卵圆形、圆形或梭形，多无核仁，部分可见小核仁，核分裂象易见（约10~30/10 HPF），细胞凋亡活跃，可有坏死；DNA裂解在血管壁周残留嗜碱性物质是线索；肿瘤间质常见丰富的毛细血管网。（3）免疫组织化学：肿瘤细胞CKpan、EMA、突触素、CgA、CD56、NSE及甲状腺转录因子（TTF）1阳性，Ki-67阳性指数较高，一般大于40%；CK5/6、p40、p63、CEA及S-100蛋白阴性。（4）遗传学：MEN1、p53基因突变及RB1基因缺失等。（5）电镜：胞质内见神经内分泌颗粒。（6）治疗及预后：主要为手术切除、放化疗，总体生存率22%（14%~30%），局部复发率45%，远处转移率35%[13]，如淋巴结、肺、肝、骨髓和脊髓转移。
（1）临床：常见恶性肿瘤，年龄12~88岁（平均53岁），男性略多（男女比239︰220），临床进展较快，80.6%发病时已是Ⅳ期。影像学检查与小细胞癌类似[13]。SMARCA4（BRG1）或SMARCB1（SNF5/INI1）缺失的未分化癌属于一个罕见特殊亚型，临床呈进行性发展。NUT癌指NUT基因重排的中线癌或伴t（15；19）（q13；p13.1）易位的癌，成人好发（中位年龄30岁），男女比例相当[14]，纵隔以上好发，如胸腔、纵隔、鼻、会厌、涎腺、膀胱、髂骨等。（2）病理学：低倍镜下瘤细胞呈弥漫性、片状、巢状分布，瘤细胞上皮样细胞、小圆细胞，部分泡状核，可见核仁，核分裂象易见（图8A），可见坏死，间质可有淋巴细胞及浆细胞浸润，部分类似于淋巴上皮瘤样癌表现，瘤细胞无明显的分化方向，一般无细胞间桥及角化珠，亦无腺癌成分。NUT癌表现为小圆细胞、泡状核细胞，诊断特征为瘤细胞出现骤然或陡然的角化（图8B），即瘤细胞由分化相对幼稚或不成熟的细胞突然过渡为角化，形成角化珠甚至胸腺小体样结构。（3）免疫组织化学：未分化癌CKpan、p63、p40阳性；部分未分化癌SMARCA4或SMARCB1/INI1（图8C）缺失表达属于该类肿瘤实体。NUT癌NUT阳性（图8D）同时表达CKpan、p40、p63、CK7及CK20，部分EMA、癌胚抗原（CEA）阳性。这几类肿瘤神经内分泌、黑色素横纹肌标志物阴性。（4）遗传学：未分化癌无特征性遗传学改变，INI1和SMARCA4缺失属于该类肿瘤实体亚型，应区别对待，注意INI1缺失还见于上皮样肉瘤、横纹肌样瘤（中枢、肾等）、50%上皮样恶性外周神经鞘膜瘤、50%的肌上皮肿瘤、20%的骨外黏液软骨样肉瘤、肾集合管癌等；SMARCA4缺失还见于卵巢高钙血小细胞癌、未分化癌、胸部未分化肉瘤、横纹肌样瘤（中枢、肾等）等。NUT癌有NUT-BRD融合基因，NUT的伙伴基因有BRD4和BRD3等。（5）NUT癌细胞幼稚，细胞器少，可见鳞状分化，无桥粒、黑色素颗粒及神经内分泌颗粒。（6）治疗及预后：手术完全切除、放化疗及免疫治疗等。未分化癌（包括INI1和SMARCA4缺失亚型）恶性度高，预后差，总体生存率25%（21%~29%）[13]。NUT癌高度侵袭性，进展快，预后不良。
年龄18~50岁，鼻好发，与EB病毒感染相关。病理学呈小-中等大小淋巴细胞为主，伴坏死、血管侵犯及浸润性生长；免疫表型瘤细胞呈CD3、细胞毒、EBER阳性，CD56阳性或阴性均可。
40岁以上多见，病理学上以中等偏大细胞浸润为主，染色质细腻，可见核仁，瘤细胞凋亡、坏死可形成"星空现象"，免疫组织化学瘤细胞CD20、PAX5阳性，Ki-67多>40%。
40岁以上成人好发，多发或孤立性骨或骨外病变，血免疫球蛋白升高或尿本周蛋白升高。病理学上表现为浆细胞样细胞浸润，染色质粗糙，核偏位或"钟表面样"，线索是胞质内、核内及间质"嗜酸性小球"。免疫表型浆细胞标志物CD79a、CD38、CD138、PC等阳性。
SRCT属于形态学上具有重叠性的肿瘤家族，除上述肿瘤外，其他也可表现为小圆细胞肿瘤，如异位垂体腺瘤、畸胎癌肉瘤、差分化滑膜肉瘤、血管球瘤、髓系肉瘤、转移瘤等。常规工作方法是：以临床影像学为先导，以病理组织学为基础，以免疫组织化学、分子病理（SSX、EWSR1、HEY1基因检测）、电镜（神经外胚层、横纹肌及黑色素最有效）为手段，最终做出综合诊断。
所有作者均声明不存在利益冲突
