患者男，31岁。因"体检发现肺部病变26 d"入院。无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无发热、盗汗。患者2019年7月19日于当地医院行结核菌素试验为强阳性，痰抗酸杆菌涂片连续3次均为阴性，为进一步明确诊治，遂于我院就诊。既往吸烟史约10年，约20支/日，饮酒史约10年，1瓶啤酒/日，有糖尿病病史2个月余，空腹血糖约14 mmol/L，院外口服"二甲双胍格列美脲胶囊"2粒，2次/日，空腹血糖约6~7 mmol/L，有脂肪肝病史，有铁屑、铝屑接触史约9年。体检浅表未触及肿大淋巴结，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律规则，心脏瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹部膨隆，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。胸部增强CT肺窗示双肺支气管畅通，双肺见弥漫性分布的大小不一的类圆形结节影及多发的小空洞；纵隔窗示肺内多发结节为软组织密度，病灶内未见钙化，边缘光滑（图1，图2）。隐球菌抗原（半定量）检测阴性，抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体谱均正常，结核感染T细胞检测亦为阴性。经我院多学科会诊讨论，建议行肺穿刺活检协助诊断。患者于2019年7月24日在我院行经皮肺穿刺活检，取肺组织送检。

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图1，2

治疗前横断面胸部CT的肺窗和纵隔窗表现，双肺见大小不等类圆形结节影及多发小空洞，弥漫性非均匀分布

图3

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肺组织内见朗格汉斯细胞增生，及多量嗜酸性粒细胞、少量淋巴细胞、浆细胞浸润　HE　中倍放大

图4

朗格汉斯细胞边界不清，可见核沟　HE　高倍放大

图5

朗格汉斯细胞CD1α阳性表达　罗氏全自动免疫组织化学机　BenchMark GX　中倍放大

图6

朗格汉斯细胞S-100蛋白阳性表达　罗氏全自动免疫组织化学机BenchMark GX　高倍放大

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图1，2

治疗前横断面胸部CT的肺窗和纵隔窗表现，双肺见大小不等类圆形结节影及多发小空洞，弥漫性非均匀分布

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肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，肺组织内见朗格汉斯细胞增生，及多量嗜酸性粒细胞、少量淋巴细胞、浆细胞浸润　HE　中倍放大

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朗格汉斯细胞边界不清，可见核沟　HE　高倍放大

图5

朗格汉斯细胞CD1α阳性表达　罗氏全自动免疫组织化学机　BenchMark GX　中倍放大

图6

朗格汉斯细胞S-100蛋白阳性表达　罗氏全自动免疫组织化学机BenchMark GX　高倍放大

病理检查：灰白灰褐色组织一条，长0.6 cm，直径0.1 cm。镜下观察：肺泡正常结构消失，可见多量的朗格汉斯细胞增生，高倍镜下可见核沟，并伴有多量嗜酸性粒细胞及少量淋巴细胞、浆细胞浸润，亦可见散在的巨噬细胞，周边区域肺泡上皮轻度增生（图3，图4），进一步行免疫组织化学染色显示S-100蛋白、CD1α、CD68均为阳性表达（图5，图6），甲状腺转录因子1（TTF1）、细胞角蛋白（CK）均为阴性表达。

病理诊断：（左肺）肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）是一种累及全身或局部组织的一组疾病，以朗格汉斯细胞增生为主要改变，导致器官功能障碍。LCH通常累及骨骼（尤其是颅骨和中轴骨）、肺、中枢神经系统及皮肤等器官。文献报道单器官受累者以肺部居多^[1]，临床称为肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH）。PLCH是一种少见的肺间质性疾病，占成人弥漫性肺病的3%~5%^[2]，但其精确患病率可能高于早期的文献报道，因为该疾病可能是无症状的、自发的，容易造成漏诊或误诊，取到组织标本进行病理诊断是确诊的依据^[3]。病理特点以朗格汉斯细胞组织细胞增生为主要特点，朗格汉斯细胞在高倍镜下有明显的核沟，胞质略嗜酸性，细胞界限常不清晰，电镜下胞质内可见Birbeck颗粒，免疫组织化学染色特征性的表达S-100蛋白和CD1α，部分亦表达CD68。根据病情的发展，病理改变可出现3期^[4]。（1）早期富于细胞期：主要表现为大量的朗格汉斯细胞的增生形成肉芽肿，并可伴有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞等浸润，有些病例嗜酸性粒细胞明显增多，甚至形成嗜酸性脓肿；（2）进展增生期：朗格汉斯细胞减少，肺间质纤维组织和肺泡上皮增生，伴慢性炎性细胞浸润及巨噬细胞聚集；（3）晚期纤维化期：朗格汉斯细胞很难找见，出现肺间质纤维化，可形成瘢痕结节，甚至伴有肺大疱、蜂窝肺，常伴发闭塞性细支气管机化性肺炎。随着病情的进展，3种病理时期可同时存在。另外有学者对67例PLCH患者进行了基因检测，发现BRAF V600E的总体突变率为22.4%^[5]。本例患者处于富于细胞期，HE染色下见到了朗格汉斯细胞的核沟，并且免疫组织化学染色S-100蛋白、CD1α、CD68均为阳性。我们也用组织标本对该患者进行了基因检测，结果显示BRAF V600E未发生突变。

PLCH通常在青年人发病，发病原因不明确，既往的观点认为，可能与前体细胞克隆性增殖、细胞因子介导性疾病、病毒感染、免疫紊乱等原因有关^[4]。近年来学者研究指出绝大多数患者与吸烟关系密切，认为PLCH是一种与吸烟相关的肺组织的过度免疫反应形式，由慢性炎性病变引起，最终导致朗格汉斯细胞沉积到小气道的间质区域^[6,7]。PLCH临床表现不特异，起病隐匿，最常见的症状为干咳、胸闷、呼吸困难、胸痛、疲劳、体重下降等，亦可无任何症状。部分患者以自发性气胸为首发症状就诊，部分患者因长期缺氧，亦可出现肺动脉高压。肺功能检查早期可正常，晚期主要表现为限制性、混合性通气功能及弥散功能障碍，典型肺功能包括肺活量下降，残气量正常或增加^[8]。影像学表现常较为典型，但也不特异，高分辨率CT显示直径1~10 mm的空洞结节和厚壁或薄壁囊腔的形成^[9]。结节和空洞结节在疾病早期很常见，而晚期疾病的表现往往是囊性的，甚至是蜂窝肺^[9]。PLCH报道病例较少，由于临床表现的不典型性和疾病发展过程的多样性，目前诊断仍然是个难题，确诊需要依靠临床-影像-组织病理综合分析，最终取到组织标本，找到典型的朗格汉斯细胞为确诊依据。本例患者体检偶然发现，无任何临床症状，CT表现为弥漫分布的大小不等的空洞结节，影像学表现相对较为典型。结合该患者各项临床检查、影像学资料及组织病理学特点，可以确诊为PLCH。

鉴别诊断：（1）慢性嗜酸性肺炎：其肺泡的正常结构和轮廓尚未完全破坏，嗜酸性粒细胞聚集主要在肺泡腔内；而富于细胞期的PLCH嗜酸性粒细胞浸润主要在肺间质。（2）脱屑性间质性肺炎（DIP）：典型特点是肺泡腔内有大量的巨噬细胞聚集，富于细胞期的PLCH病变周边可有局限性DIP样反应，但不如DIP病变弥漫。（3）普通型间质性肺炎（UIP）：其纤维化病变分布不均匀，常位于双肺周边部胸膜下或小叶周边部，以形成成纤维母细胞灶为主要特点，也可以形成蜂窝肺；纤维化期的PLCH纤维瘢痕灶有以支气管中心分布的趋势，病灶边缘呈星芒状向周围延伸。（4）肺淋巴管肌瘤病（PLAM）：在影像学角度，病变出现明显囊腔时，两者需要鉴别。组织病理特点上PLAM示平滑肌细胞围绕淋巴管和小气道结节状增生，且免疫组织化学HMB45和SMA阳性，这与PLCH明显不同。（5）影像学上以结节或囊腔为主要病变的相关性疾病：如结节病、尘肺、血行播散性肺结核、肺转移瘤、肺气肿等疾病。总之，PLCH典型的病理特点是确诊该病的金标准，即查见增生的朗格汉斯细胞以及其免疫组织化学阳性表达S-100蛋白、CD1α，这也是与其他疾病鉴别的重要依据之一。

PLCH预后情况不一，与患者的年龄、肺部受累的程度和范围以及多器官多系统受累情况有密切关系。目前尚无明确的治疗方案，戒烟是首要的治疗措施^[10,11]。皮质类固醇是戒烟后的第二种方法。另外细胞毒性药物（如异烟碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺和依托泊苷）也用于治疗进行性PLCH。症状重、影像学或肺功能恶化者可应用糖皮质激素^[12]。有研究报道，PLCH患者保守治疗的生存率与行肺移植患者相似^[13]。本例患者临床医师嘱其戒烟，且口服泼尼松治疗，16 d后复查胸部CT明显好转，后续仍在随访中。

综上所述，PLCH目前的发病原因不明，临床-影像-组织病理的多学科综合分析对疾病的诊断意义重大。目前国内报道较少，可能也与对本病的认识不足而漏诊有关。