B1型胸腺瘤被认为是一种生物学行为较良善的B型胸腺瘤，通常认为其复发或转移发生于原发病变的中、晚期。该文报道1例原发于纵隔的B1型胸腺瘤，原发病程分期较早，但转移隐匿，不易发觉，其转移灶表现为巨大肝脏占位和多发性肺部占位。提示部分B1型胸腺瘤具有在病变早期复发、远处转移的恶性生物学行为，对这一部分病变的甄别可借助免疫组织化学染色p53和BCOR蛋白的阳性表达。
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患者女，60岁。因右季肋下疼痛10 d于2016年4月21日收入本院肝胆外科。上腹部磁共振扫描：肝脏右叶占位性病变，大小11.0 cm×7.7 cm×9.4 cm，病灶DWI呈明显高信号，病灶周边信号较均匀，内部信号不均，其内见混杂更长T2信号，增强扫描可见轻度强化，病灶内可见血管结构穿行，肝门部门静脉略受压变窄，临床及影像学均考虑为淋巴瘤。2016年4月29日在全麻下行部分肝脏切除术，术后恢复顺利。
病理检查：肝切面可见一灰白灰黄结节状实性质软的肿物，肿物紧邻肝被膜（图1）。镜下观察，肝组织中可见肿瘤呈浸润性生长，可见分叶状结构，由散在的卵圆形上皮样细胞组成，背景为小淋巴细胞，周围肝组织可见灶状淋巴细胞浸润（图2，图3）。免疫组织化学染色结果，淋巴细胞：CD3、CD5、CD2、CD7、CD4、CD8、CD43、CD1α、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CD99均阳性；卵圆形上皮样细胞：广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）5/6、p63、p40均阳性；CD10灶状阳性，上皮细胞膜抗原（EMA）、CD20、PAX5、CD23、cyclin D1、CD56、CD30、CD15、CD34、T细胞胞质内抗原1（TIA1）、结蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、颗粒酶B、CD38、癌胚抗原、Hepatocyte均阴性，Ki-67阳性指数80%；原位杂交：EB病毒编码的小RNA（EBER）阴性。
初步病理诊断：肝组织胸腺瘤，B1型，大小11.0 cm×7.7 cm×9.4 cm，考虑转移性可能性大，建议临床检查胸腺等部位，确定肿瘤原发部位。另外送淋巴结活检标本，显示淋巴结正常结构存在，淋巴组织增生活跃，细胞小至中等大小，可见淋巴滤泡，结合免疫组织化学染色结果，符合以T细胞为主的淋巴组织增生性病变，未见肿瘤转移。
患者2016年6月6日做头颈部、胸部增强CT检查，显示前纵隔占位性病变，大小4.8 cm×2.5 cm。胸部示右肺下叶0.3 cm实性结节。遂转入胸外科，并于2016年6月13日在全麻下行纵隔肿物切除术、右肺中叶行楔形切除，术后恢复顺利。
病理检查：大体检查手术切除的前纵隔肿物，为一块不规则组织，切开见结节状肿瘤组织，大小4.8 cm×2.5 cm，切面灰粉实性，与周围脂肪样界限欠清楚。镜下观察：肿瘤呈分叶状，在小淋巴细胞背景中散在卵圆形上皮样细胞，上皮样细胞呈簇状分布（图4）。免疫组织化学染色结果为上皮样细胞：CK阳性，EMA阴性；淋巴细胞：CD3、CD5、TdT、p40（图5）阳性，CD20局灶阳性，CD117、CD34均阴性，p53 75%细胞阳性（图6），BCOR 50%细胞阳性（图7），Ki-67阳性指数70%。
病理诊断：符合胸腺瘤，B1型，局灶有B2成分，肿瘤大小4.8 cm×2.5 cm，部分区域侵犯周围脂肪组织及纤维结缔组织。肺脏楔形切除标本：其中可见肿瘤累及肺组织，呈B1型胸腺瘤表现。
随访：患者完整切除肿瘤后出院，未进行放疗、化疗等辅助性治疗。电话随访，患者2019年2月16日于当地医院常规体检胸部CT发现肺部占位性病变，直径0.4 cm，术后病理：肺组织中可见胸腺瘤（具体组织学亚型不详），结合临床病史，考虑纵隔B1型胸腺瘤肺部转移。
本例患者因肝脏巨大占位就诊，行肝部分切除术，病理诊断B1型胸腺瘤，影像学检查最终确定前纵隔为原发部位，病理诊断为B1型胸腺瘤，局灶可见B2成分，部分区域侵犯周围脂肪组织。根据2019版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，本病例的TNM分期：T1aN0M1b，Masaoka分期：Ⅲ期A组。因为本例肿瘤行R0完整切除，B1型胸腺瘤生物学行为通常较惰性，故治疗原则较保守，本例虽有少量B2成分，但仍采取保守切除并随访的治疗，未行放疗等辅助性治疗。患者于3年后经历肿瘤复发、转移。
2015版WHO胸腺肿瘤分类根据淋巴细胞浸润的多少和肿瘤上皮细胞的不典型性程度，将B型胸腺瘤分为3个亚型：B1、B2和B3型，其复发转移能力依此增加。B1型胸腺瘤被普遍认为是一种B型胸腺瘤中生物学行为较良善的肿瘤。其在成人罕见，6%~7%，平均年龄41~47岁，大体常表现为界限清楚、包膜厚且完整的肿块。在2015版WHO胸腺肿瘤分类中，B型胸腺瘤ICD编码均从1变更为3，提示其在少见情况下，具有侵犯胸膜、心包、大血管和邻近器官的能力，远处转移罕见，为一种具有低度恶性潜能的肿瘤。根据2015版WHO胸腺肿瘤分类[1]，其预后相关因素可能为：肿物是否行完整R0切除、肿瘤有无侵犯周围组织、肿瘤大小、临床分期、组织学分类、血管淋巴管转移。根据2019版NCCN治疗原则，R0切除下的B1和B2型肿瘤，每年查CT监测病情。本例患者在纵隔原发部位的肿瘤T分期较早、组织学亚型以B1为主，局灶可见B2型胸腺瘤成分、肿瘤有局灶侵犯周围组织、无血管淋巴管转移、手术R0切除。综合权衡以上预测因素，这貌似令人放心的原发灶却造成了肝脏的巨大转移灶和肺脏的转移灶。纵隔原发灶和肝转移灶完整R0切除后，肿瘤于3年后再度出现复发转移至肺。在本例中，B1型胸腺瘤表现为高度侵袭的生物学行为，虽然2015版WHO中提示B2型胸腺瘤更具有转移潜能，但本病例的转移灶成分却仅见B1亚型成分。由此可见，预测因素在权重方面应当重新考虑。几个大宗研究的学者就WHO分类提出了质疑[2,3,4,5]，他们认为WHO的胸腺瘤组织学分类与预后可能不具有良好的提示意义，胸腺瘤的组织学亚型和肿瘤本身具有的侵袭性无关，也与患者的实际预后并不具有显著相关性。Moran等[2]认为，现下WHO遵循的胸腺瘤分类复杂，可重复性和预后预测性不高，是否存在淋巴细胞、上皮细胞数、淋巴细胞和上皮细胞数之间的比例不仅不能预测肿瘤的侵袭性，也不能很好的判断预后，如果肿瘤出现远处器官转移，无论肿瘤本身的组织学分型如何，均将肿瘤视作高侵袭性类型，应当采取更为激进的治疗和更密切的随访。Moran等[2]提出胸腺肿瘤的3分类法将胸腺肿瘤分为：胸腺瘤、不典型胸腺瘤和胸腺癌。后续的一些荟萃性研究发现，这种3分类的病理-临床相关性更好[4]。关于胸腺瘤诊疗的大型回顾性综述中，Detterbeck和Zeeshan[6]指出，对较晚期（MasaokaⅢ期和Ⅳ期）病例，即便可行R0切除，也需增加辅助性治疗，如放疗和/或化疗，而对于生物学行为不确定的早期胸腺瘤（MasaokaⅠ期和Ⅱ期）而言，可进行针对性的分子生物学检测，进一步预测患者预后。近年来针对胸腺瘤的分子研究成为热点[7,8]。在胸腺瘤的发生过程中，TP53基因的突变提示胸腺瘤可能存在复发、远处转移的不良预后[9]。另有研究显示，部分侵袭性胸腺瘤和胸腺癌存在BCOR（bcl-6 co-repressor）基因突变，突变率较TP53基因突变低，推测其可能与胸腺瘤的高侵袭性有关[10]。本例p53（75%细胞阳性），BCOR（50%细胞阳性），其表达阳性率与研究结果相一致，提示p53、BCOR可以预判肿瘤的侵袭风险。Wei等[11]研究了正常胸腺组织和胸腺瘤中多种microRNA的表达，并进行了对比分析，发现microRNA表达情况与胸腺瘤发病及其亚型有关。我们认为，目前治疗胸腺瘤的方法、辅助性治疗的选择不应局限于疾病的组织学亚型，而应基于临床高度和整个疾病的角度去审视其组织学亚型、结合分子突变肿瘤分型。同样，胸腺瘤不良预后预测因素的权重系数也应当重新审视，具有预测肿瘤侵袭性的因素，如肿瘤周围组织侵犯、肿瘤远处转移、血管淋巴管转移应该着重考虑，而上皮样细胞的形态、淋巴细胞数量的比例、肿瘤大小的权重应适当弱化。分子遗传学方法可以更为精准的提供治疗方式选择，结合现有的病理组织学认知和临床分期系统，将那些可以从单独手术中获益的患者有效区分出来，避免其经受额外治疗。
我们讨论了1例发生在前纵隔的隐匿性B1型胸腺瘤，其以肝脏和肺脏的转移病灶为首发症状。以往讨论的个案报道中的原发病例分期晚、病理分级更高，肿瘤最大径更大。与以往文献讨论的转移性胸腺瘤病例的原发灶相比[12]，本例随访时间较长，患者经历了远处转移和复发，病程转归较差，实属罕见。综上所述，B1型胸腺瘤具有在病变早期复发、远处转移的恶性生物学行为，诊断为临床高分期的病例，术后需进行广泛切除并加以辅助性治疗（放疗和/或化疗）。
所有作者均声明不存在利益冲突
