胃淋巴瘤是我国最常见的胃恶性肿瘤之一，近年来发病率明显上升。胃淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染所致的慢性胃炎关系密切。慢性胃炎、宿主反应以及特征性炎性微环境在胃淋巴瘤的发生发展中扮演着重要角色。该文重点综述了HP感染相关性慢性胃炎与胃B细胞淋巴瘤的相关研究进展。
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早在19世纪，Virchow就提出炎性病变和恶性肿瘤之间存在一定的内在联系，过去几十年有关肿瘤发病机制的研究充分肯定了这一假设[1]。现代医学研究证明，炎性病变是恶性肿瘤的重要特征之一，许多恶性肿瘤发生与慢性炎性病变的刺激密不可分。据统计，2012年全球约15%的新发恶性肿瘤与感染有关，其中最重要的是幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染引起的胃恶性肿瘤[1,2,3]。
自Marshall和Warren于1983年从慢性胃炎患者的胃黏膜活检标本中分离出HP，便开启了慢性胃炎的感染学说。HP感染引起的慢性炎性病变反应被认为是导致胃黏膜上皮发生一系列恶性转化的重要因素。Correa提出的"HP感染、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生和胃癌"学说，被称为"Correa级联反应"，成为大多数胃非贲门型腺癌的经典多步骤癌变机制之一[4]。由于现阶段我国食品卫生安全存在的现实问题，加之中国人饮食习惯的差异，与西方国家相比，近年来我国胃淋巴瘤的发病率逐年上升，已成为除胃癌之外的第二大胃常见恶性肿瘤[2,3,4,5]，严重威胁人民身体健康。研究显示大部分胃淋巴瘤的发生发展，同样归因于HP感染所致的慢性炎性病变[6]。Sagaert等[7]曾多次提出胃淋巴瘤的发生发展堪称慢性炎性病变诱导肿瘤发生的最佳模型[7,8]。近10年来，胃淋巴瘤的发病与演进已成为慢性炎性病变与肿瘤相关性研究的重要组成部分。
胃淋巴瘤多见于50岁以上的男性，起源于胃黏膜弥散的淋巴组织，绝大部分为B细胞淋巴瘤，主要包括黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），前者占所有胃淋巴瘤50%，后者占45%以上[9,10]。胃淋巴瘤的临床症状缺乏特征性，内窥镜检查胃黏膜常类似于萎缩性胃炎等[11,12]，诊断主要依赖对胃黏膜异常部位的病理活检。
胃MALT淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，肿瘤细胞由中心细胞样细胞或单核样细胞构成，细胞核不规则，胞质较丰富，部分细胞可见不典型浆细胞分化[9,10]，免疫组织化学缺少特征性。胃MALT淋巴瘤具有诊断价值的形态学表现包括[9,10]：（1）特征性的淋巴上皮病变（lymphoid epithelial lesion，LEL）具有重要诊断价值，即由3~5个肿瘤细胞侵犯胃黏膜腺体形成小的浸润灶，其周围常有空晕。采用CD20结合上皮标志物可以显示肿瘤性B细胞的过度聚集和侵犯上皮的LEL现象。（2）Kappa和Lambda免疫组织化学判断轻链限制性表达，对诊断有一定意义。（3）新近观察发现MNDA和/或IRTA-1弥漫阳性对诊断有一定帮助[13]。胃MALT淋巴瘤最常见的特征性遗传学异常是t（11；18）（q21；q21）易位，形成融合蛋白API2-MALT1，主要参与抗原受体介导的NF-κB的途径激活[6,9,10]。
胃DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞大，似免疫母细胞或中心母细胞，主要在胃黏膜固有层弥漫性浸润，常侵犯胃壁全层，缺乏特征性遗传改变，约30%有bcl-6异常，25%显示bcl-2易位，10%发生c-Myc重排[9,10]。
据统计，2%~5%的胃MALT淋巴瘤会发生组织学转化，主要发展成为胃DLBCL，其病灶可在胃MALT淋巴瘤中出现，范围从少量转化细胞到主要为大细胞成片分布[9,10,14]，其原因可能是肿瘤微环境的持续作用，也有报道源自附加的基因突变，如胃DLBCL中TP53基因突变检出率高于胃MALT淋巴瘤[9,10]。既往认为胃MALT淋巴瘤出现成片的大细胞区域则应诊断为伴有大细胞转化或高级别MALT淋巴瘤，WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类第4版修订版明确提出应诊断为胃DLBCL伴有MALT淋巴瘤区域[9]，原因在于胃MALT淋巴瘤和DLBCL临床过程不同，尚不确定胃DLBCL是否真正来自MALT淋巴瘤转化。有关克隆性分析显示90%以上所谓胃MALT淋巴瘤伴大细胞转化病例与MALT淋巴瘤显示不同细胞克隆，提示MALT淋巴瘤和DLBCL可能起源不同，但胃MALT淋巴瘤诊断后近期发生DLBCL的病例可能具有克隆相关性[14]。这些研究与既往认为胃MALT淋巴瘤和DLBCL是同一种肿瘤不同发展阶段的观点产生一定分歧，越来越多的观点倾向于胃DLBCL和MALT淋巴瘤的发生机制不同[14]。
HP是一种革兰阴性杆菌，主要寄生在胃窦黏膜保护层和上皮细胞之间[15,16]，引起胃黏膜慢性活动性炎。HP感染通过"Correa级联反应"引发胃腺癌，HP相关性胃淋巴瘤多数与慢性萎缩性胃炎无关[15]，主要涉及HP感染介导的免疫细胞反应和细胞因子事件，在发挥抗微生物作用的同时，成为淋巴瘤发生的始动环节[15,16]。
机体感染HP后，以T淋巴细胞为代表的免疫细胞首先在炎性病变介质的作用下迁移至胃黏膜，主要为表达γ干扰素（IFNγ）和白细胞介素（IL）17A的CD4+T辅助细胞（TH1和TH17）[17]。促炎因子IL-1β、IL-6、IL-23和转化生长因子β（TGF-β）可刺激T细胞表达IL-17A和IL-12，促使幼稚T细胞向产生IFNγ的T细胞分化，其中IL-23在TH1细胞分化中发挥重要的作用。研究发现HP感染的胃活检标本中，随着IFNγ基因表达的增加，CD40、IL-17A和IL-23的检出率增高，并且IL-17A的表达与疾病严重程度有关[17]。另外一项研究比较了HP阳性和阴性胃炎患者IL-12表达[18]，发现仅HP阳性患者IL-12水平明显升高，其他包括肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β、IL-6和IL-8等在两组均升高。IL-17A和IFNγ能进一步激活巨噬细胞，增强中性粒细胞反应。动物实验证实了IFNγ和IL-17A能促进胃炎的发展和激活机体对HP的抗菌反应。HP感染患者胃窦IFNγ和IL-17A阳性细胞增加，尤其是在HP引起的胃溃疡患者更为明显。IL-21也参与了慢性炎性病变反应[19]，IL-21的表达和STAT3的激活与慢性炎性病变的驱动有关，缺乏IL-21的小鼠感染HP不会发生胃炎，但其胃黏膜HP菌量明显高于未感染组[20]，说明IL-21主要引起机体抗HP感染反应。因此，HP感染后调节性T细胞（Treg细胞）的浸润和相关因子的表达是引起炎性病变反应的始动环节。关于巨噬细胞在HP感染中免疫发病机制的研究源于对多胺的研究。多胺是具有多种生物功能如调节基因转录、蛋白翻译、细胞生长、增殖和分化等的多聚体，其中以腐胺与恶性肿瘤的关系最为密切，由鸟氨酸脱羧酶（ODC）利用底物L-鸟氨酸通过脱羧反应产生。小鼠和人感染HP的慢性胃炎组织中巨噬细胞高表达ODC[21]，ODC能大大削弱巨噬细胞依赖性宿主对HP的防御反应。小鼠髓源性ODC的缺失能明显上调巨噬细胞相关性促炎因子的表达，如NOS2、NO、IL-6、IL-12a、IL-12b、IL-1β、TNF-α和IL-17A等因子的表达，增强胃黏膜的急慢性炎性病变反应，降低HP的局部感染水平。另一方面，活化的ODC可以通过腐胺发挥免疫抑制效应，引起包括乙酰化和甲基化在内的组蛋白修饰，削弱黏膜局部的炎性病变反应，进而阻止巨噬细胞的免疫应答[22]，表明巨噬细胞相关性ODC/多胺在HP感染诱发胃黏膜慢性炎性病变中发挥着重要的作用[21,22]。
HP感染引起的非溶解性慢性炎性病变主要以释放大量细胞因子和趋化因子为特征[16,17,18,19,20]，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18和TNF-α等。随着感染的持续，胃黏膜细胞因子反应陆续启动，进一步激活细胞因子信号通路JAK/STAT和NF-κB，并上调抗凋亡蛋白、促炎因子和趋化因子NOS2，以及NADPH氧化酶的表达等，慢性胃炎时的这些变化会导致DNA损伤、DNA修复酶功能障碍和遗传不稳定性，从而引起肿瘤的发生[16,17,18,19,20,21,22]。与HP相关性胃炎相比，胃MALT淋巴瘤中细胞因子受体CCR7、CXCR3、CXCR7和CXCL2显著上调，而CXCR4则缺失表达。其中CXCR3在皮肤和眼眶MALT淋巴瘤中未见明显上调，可能与病原体不同有关[23,24]。可见，HP感染引发的细胞因子及受体释放加重了胃黏膜局部的炎性病变反应，并涉及进一步的遗传物质损伤，成为胃淋巴瘤发生不可忽视的早期事件。
炎性病变微环境（inflammatory microenvironment，IME）是一个由多种类型的非肿瘤性炎性细胞组成的复杂网络，近年来成为肿瘤微环境研究领域关注的重点之一。HP感染相关性胃淋巴瘤的炎性病变微环境主要涉及以淋巴细胞为主的多种炎性细胞及相关分子，包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞等。
T淋巴细胞是胃MALT淋巴瘤炎性病变微环境中最重要的生力军[24]。在HP依赖性胃MALT淋巴瘤中，T淋巴细胞通过两种机制起作用，一种是依赖于CD40/CD40配体轴，CD40表达于B淋巴细胞，CD40配体表达于CD4+T淋巴细胞，并借助IL-4和IL-10发挥作用，从而诱导B淋巴细胞增生[25]。另一种新近发现的机制涉及Treg细胞，Treg细胞呈CD4、CD25、FOXP3阳性，通过B淋巴细胞分泌CCL17和CCL22等特异性趋化因子来募集[26,27,28]。肿瘤组织中浸润的这种FOXP3阳性Treg细胞越多，对抗HP治疗反应就越好[29]。表达颗粒酶B的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）在MALT淋巴瘤中似乎不起主要作用，但是这些CTL在MALT淋巴瘤转化为DLBCL的组织中数量明显增加，说明Treg和CTL两种不同T淋巴细胞在MALT淋巴瘤和胃DLBCL的发生和演进中行使各自不同的作用[29]。
是胃MALT淋巴瘤炎性病变微环境中不可忽视的重要成分。HP感染诱导中性粒细胞浸润，是炎性病变微环境中活性氧的主要来源[30]。活性氧主要由NADPH氧化酶（NOX）产生，具有致瘤作用。与慢性胃炎患者相比，胃MALT中NOX家族成员NOX2呈明显高表达[30]。众所周知，活性氧能引起基因易位等多个基因异常[30]。另一方面，HP感染胃黏膜后分泌各种细胞毒素相关因子，包括细胞毒素（Cag）A、VacA、DupA、IceA、NapA、HpaA、HrtA、OipA和BabA等，能引发强烈的炎性病变反应，释放IL-8，活化中性粒细胞并分泌大量趋化因子活性氧[30]。同时，HP的TFSS结构成分包括CagM、CagT、Cag3、CagX和CagY与逃避宿主免疫防御有关[30]。HP通过Cag-TFSS激活NF-κB途径[31]，刺激淋巴细胞增生，促进肿瘤细胞的生长与逃逸。说明HP感染时外源性抗原对炎性病变微环境的刺激，以及HP分泌的相关因子，均引起炎性病变反应相关性氧化应激，进而发生继发性遗传学异常，与胃MALT淋巴瘤早期发病密切相关。
单核巨噬细胞在胃MALT淋巴瘤炎性病变微环境中起着积极的作用。单核巨噬细胞除作为CD80和CD86共刺激分子参与了胃MALT淋巴瘤的发病之外，更多引起关注的是有关淋巴瘤相关性巨噬细胞释放的特异性增殖诱导配体（APRIL）[32]。胃MALT淋巴瘤发展过程中持续存在的APRIL主要由局部组织巨噬细胞释放，能进一步放大和延长HP特异性T淋巴细胞在炎性病变微环境中作用。与其他部位MALT淋巴瘤不同，单核巨噬细胞还可作为病原微生物的选择池，吞噬大量HP而发挥重要的抗原呈递作用，在炎性病变微环境局部扮演着举足轻重的角色[33]。有关肿瘤相关性巨噬细胞的研究也是近年来肿瘤微环境关注点之一。肿瘤相关性巨噬细胞能适应特定的肿瘤微环境，表现为促炎作用（M1）或抗炎作用（M2）两种形式[33,34]。在肿瘤相关趋化因子如集落刺激因子1（CSF1）、CCL2、血管内皮生长因子A（VEGFA或CXCL12）的作用下，M1巨噬细胞通过抗原呈递、吞噬、活化TH1促炎作用等发挥抗肿瘤活性；M2巨噬细胞通过TH2相关细胞因子活化等抑制适应性免疫，促进肿瘤生长。胃MALT淋巴瘤中的肿瘤相关性巨噬细胞以M1巨噬细胞占优势，而在胃DLBCL中以M2巨噬细胞为主，胃DLBCL中这种M2巨噬细胞极化现象与肿瘤的侵袭性有关[33,34]。
研究发现胃黏膜相关淋巴组织作为三级免疫器官同样存在高内皮静脉（high endothelial vein，HEV），参与淋巴细胞的募集，在胃MALT淋巴瘤发生中具有重要意义。HEV细胞高表达乙酰基6葡萄糖转移酶介导L-选择素-碳水化合物-黏膜黏附分子1（plMAdCAM-1），在胃MALT淋巴瘤中发挥了至关重要的作用。动物实验显示，HP诱导慢性胃炎和胃MALT淋巴瘤模型中HEV内皮细胞高表达乙酰基葡萄糖6-O-磷酸转移酶（GlcNAc6ST-1），介导了L选择素相关的黏附分子plMAdCAM-1的表达，与慢性胃炎与胃MALT淋巴瘤的发生密切相关[35]。同时，这些HEV内皮细胞还表达L选择素的配体L糖蛋白，在募集HP相关性T淋巴细胞中发挥了重要功能。值得注意的是，胃MALT淋巴瘤患者行根治HP治疗后的病理活检组织中这种HEV则明显减少，在辅助判断胃MALT淋巴瘤HP感染状态方面具有一定的意义[36]。
HP感染所引发的针对病原微生物刺激的免疫细胞反应和细胞因子事件，以及特殊炎性病变微环境的形成与持续存在参与了胃淋巴瘤的发生和进一步演变[23]。
临床研究显示，60%~70%的胃MALT淋巴瘤伴有HP感染，40%~60%抗HP治疗可达到临床完全缓解[9,10]。HP感染引起胃淋巴瘤的发生主要归咎于慢性炎性病变的持续存在。胃在生理条件下缺乏黏膜相关淋巴组织，原因在于胃内环境pH值低，不利于淋巴细胞在胃黏膜的浸润。当胃感染HP时，细菌在胃的pH值下分泌尿素酶，进而改变胃黏膜微环境，为淋巴细胞的浸润和黏膜相关淋巴组织的形成提供了条件。HP感染后除自身分泌一些相关抗原如CagA等，更多通过启动多因子、多步骤慢性炎性病变反应，为细胞因子和肿瘤坏死因子超家族成员提供了共刺激分子，进而引起多克隆B淋巴细胞反应。多克隆B淋巴细胞在慢性炎性病变局部募集和增殖，进一步形成类似于肠道Payer结的淋巴滤泡，滤泡外边缘区细胞进一步增殖形成片状结构构成MAIT淋巴瘤的典型病理改变。这种抗原驱动细胞因子介导的多克隆B淋巴细胞增生，可通过基因重组和体细胞超突变机制进行B细胞克隆性的选择而导致肿瘤发生。这种体细胞超突变一般与基因组不稳定有关，主要发生在IgH基因多变区，能进一步引起克隆性B淋巴细胞增殖，最终导致单克隆性B淋巴细胞增生和淋巴瘤的发生[33,34,37]。
总之，HP感染引起胃淋巴瘤经历了从胃黏膜受抗原刺激、炎性细胞浸润、细胞因子反应、免疫细胞募集、淋巴组织增殖、附加基因改变到淋巴瘤的发生，以及进一步演变的多步骤机制。比较胃MALT淋巴瘤、胃DLBCL与淋巴结DLBCL病理形态，显示更多的背景炎性病变细胞，从病理形态上直观反映了"HP感染、慢性胃炎、炎性病变微环境、胃淋巴瘤"之间的密切联系[7,8,9,10]。
另一方面，一组对microRNA（miRNA）的研究发现伴HP感染的胃MALT淋巴瘤小鼠胃组织中，有5个miRNA（miR-21a、miR-135b、miR-142、miR-150、miR-155）表达上调和miR-203下调，其中4个表达上调miRNA的共同靶点为TP53inp1。TP53inp1是p53的靶基因，主要在包括炎性病变在内的应激反应中高表达。miR-135b、miR-142a、miR-150和miR155能与TP53inp1的3′非翻译区结合，抑制mRNA翻译和下调TP53inp1表达。这些在小鼠胃MALT淋巴瘤高表达的miRNA，能抑制淋巴细胞凋亡、促进B细胞存活和增殖[38]。既往研究也提示miR-142-5高表达与抗HP治疗耐药相关，miR-155与B淋巴细胞的发育有关[39]。表明HP感染相关性胃MALT淋巴瘤的发生一定程度上可能与miRNA的调节异常存在关联。
虽然EB病毒（Epstein-Barr virus）感染在人群中十分常见，部分胃腺癌的发生与EB病毒感染关系密切，但是胃淋巴瘤与EB病毒关系的报道较少，主要为EB病毒阳性DLBCL病例，多数是其他部位EB病毒阳性淋巴瘤累及胃所致[9,10]。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．下列高度提示诊断胃MALT淋巴瘤的组织学特征是（ ）
A.胃黏膜固有层淋巴细胞浸润，甚至聚集
B.3~5个肿瘤细胞侵犯胃黏膜腺体形成淋巴上皮病变
C.淋巴细胞在胃壁全层弥漫性浸润
2．下列关于胃MALT淋巴瘤与胃DLBCL说法正确的是（ ）
A.胃MALT淋巴瘤和胃DLBCL是一种肿瘤的不同发展阶段
B.MALT淋巴瘤不会发生组织学转化
C.胃MALT淋巴瘤出现成片的大细胞区域应诊断为胃DLBCL伴有MALT淋巴瘤区域
3．关于HP相关慢性胃炎与淋巴瘤的发展的描述错误的是（ ）
A.HP感染的初期，首先迁移至胃黏膜表面的是CD4+辅助T细胞
B.HP感染后调节性T细胞的浸润和相关因子的表达是引起炎性病变反应的始动环节
C.与HP相关性胃炎相比较，胃MALT淋巴瘤中细胞因子CXCR4的表达上调
4．伴有HP感染的胃MALT淋巴瘤miRNA表达下调的是（ ）
A.miR-21a
B.miR-135b
C.miR-203
5．关于HP感染与胃B细胞淋巴瘤的发生，下列说法错误的是（ ）
A.HP感染与胃B细胞淋巴瘤的发生直接相关
B.HP感染后胃黏膜微环境的改变为淋巴组织增生创造了条件
C.HP感染通过启动多因子、多步骤慢性炎性病变反应，为细胞因子和肿瘤坏死因子超家族成员提供了共刺激分子，引起多克隆B淋巴细胞反应，成为胃B细胞淋巴瘤发生的基础
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