印戒细胞样形态是神经内分泌肿瘤的一种罕见亚型，该文报道1例63岁男性的胃印戒细胞样神经内分泌肿瘤，显微镜下肿瘤细胞形态一致，细胞核偏心性位于细胞一侧，胞质空亮，极易误诊为印戒细胞癌细胞。该文描述其组织学特点、免疫表型、电镜特点，提出诊断和鉴别诊断要点，并复习和总结相关文献。
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患者男，63岁。于2019年6月在我院体检行胃镜检查，发现幽门大弯侧一溃疡形成，大小2.5 cm×2.0 cm，中央凹陷，覆盖白苔，周围黏膜水肿隆起，活检质硬，易出血。胃镜活检病理诊断为：恶性肿瘤，印戒细胞癌可能性大。患者收治入院，病程中无明显不适。入院后行上腹部CT检查提示：胃窦壁不对称增厚，可见稍长T2信号肿块，DWI序列受限，增强后明显强化；肝左内叶S4段见一团块状长T1混杂长T2信号影，边界清楚，大小约4.6 cm×3.9 cm×3.6 cm，实性成分强化，DWI部分受限。遂于2019年7月行腹腔镜下根治性远端胃切除+胃空肠BillrothⅡ式吻合+肝脏肿瘤切除术。
病理检查：远端胃小弯长9 cm，大弯长15 cm，上切缘直径12 cm，下切缘直径5.5 cm，距上切缘12 cm、下切缘2 cm见一隆起型肿块，大小2.8 cm×2.5 cm×2.0 cm，肿瘤切面灰白，质中，大体检查见肿瘤侵及固有肌层；胃周检及各组淋巴结共44枚，直径0.1~1.5 cm。部分肝：肝组织大小5 cm×4 cm×2 cm，切面见一灰褐色肿块，大小4.2 cm×4.0 cm×2.2 cm，质中，肿块紧邻肝脏被膜。镜下观察：肿瘤位于胃壁黏膜层、黏膜下层及固有肌层，境界尚清；低倍镜下，肿瘤细胞有显著的纤维分隔，呈片状、巢团状排列，部分区黏附性稍差，细胞巢中可见丰富的血窦（图1，图2）；高倍镜下，肿瘤细胞中等大小，形态较一致，细胞核圆形或卵圆形，偏心性分布，核仁不明显，胞质丰富空亮，部分略嗜酸，呈印戒细胞样，肿瘤细胞核分裂象罕见（图3）。胃周各组共44枚淋巴结均未见肿瘤转移。肝脏病变紧邻被膜，肿瘤细胞大部分呈现出与胃壁病灶相似的片状、巢团状排列方式，但在小灶区域可见腺样、小梁状排列，高倍镜下肿瘤细胞形态呈现与胃壁病灶相似的印戒样形态（图4，图5）。免疫组织化学结果：广谱细胞角蛋白（CKpan）、突触素、嗜铬粒素A（CgA）、生长抑素受体（SSTR2）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）均为阳性，其中CKpan特征性地在胞质处呈点块状着色，肿瘤细胞Ki-67阳性指数（检测所有肿瘤组织蜡块）最热点区约16%，神经细胞黏附分子（CD56）、黏蛋白2、黏蛋白6阴性（图6，图7）；特殊染色：过碘酸-雪夫（PAS）及阿辛蓝-过碘酸-雪夫（AB-PAS）染色阴性。电镜结果示：肿瘤细胞胞质内可见簇状、灶状分布的神经内分泌颗粒，直径约200 nm；同时还可见大量微丝及中间丝蛋白的聚集（图8）。
病理诊断：胃印戒细胞样神经内分泌肿瘤（NET，G2）伴肝脏转移。
随访：术后5个月无瘤生存。
神经内分泌肿瘤是一组起源于弥散神经内分泌系统的异质性肿瘤，这些瘤细胞具有神经内分泌的形态学特征和激素表型，并表达神经内分泌的特异性标志物。所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能或者就是恶性肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm）是指发生在胰腺、胃、十二指肠、空肠、回肠、阑尾、结肠和直肠的神经内分泌肿瘤，占所有神经内分泌肿瘤的2/3以上[1]。经典的胃肠胰神经内分泌肿瘤形态有器官样特点，呈巢状、小梁状、腺样或假菊形团样排列，细胞大小较一致，胞质嗜酸，细颗粒状，核圆形或卵圆形，染色质呈椒盐样。偶尔也可见透明细胞、空泡状富含脂质的细胞、嗜酸细胞或横纹肌样细胞。
印戒细胞通常出现在胃癌、结肠癌、前列腺癌等上皮源性恶性肿瘤，而其他恶性肿瘤，如淋巴瘤[2]、黑色素瘤[3]、间皮肿瘤[4]等也可呈印戒细胞形态。在神经内分泌肿瘤中，呈显著印戒细胞样特征是一种罕见的形态学亚型，目前只有少数的病例报道。本例显微镜下肿瘤细胞形态较一致，卵圆形的细胞核偏心性分布于细胞的一侧，胞质丰富，空亮或略嗜酸，与经典的印戒细胞癌细胞形态难以区分；极易误诊为胃低分化腺癌（印戒细胞癌），尤其是在活检标本中。但低倍镜下不难发现，本例肿瘤细胞排列方式呈巢状、结节状，结节间纤维间隔明显；高倍镜下细胞形态也可见端倪，本例印戒样的肿瘤细胞形态一致、温和，核分裂象罕见，缺乏经典印戒细胞的多形性和异型性特征，且胞质更加透明，胞膜厚而锐利，类似"包涵体"样，而经典印戒细胞多因胞质内黏液而呈淡蓝色。免疫组织化学标记，神经内分泌特异性标志物突触素、CgA弥漫一致地强阳性表达，激素受体SSTR2呈单一的强阳性表达，而提示产黏液的上皮分化性黏蛋白表达阴性，特殊染色PAS、AB-PAS也为阴性。电镜下的超微结构进一步证实，肿瘤细胞胞质内可见多量神经内分泌颗粒。综合组织学形态、免疫组织化学标记、电镜观察，本例为特殊组织学形态的神经内分泌肿瘤伴有转移，核分裂象罕见，对所有肿瘤组织进行Ki-67染色，Ki-67阳性指数10%~16%；依据2017版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断规范，组织学分级为G2[1]。
目前对印戒细胞样神经内分泌肿瘤只有少数的个案报道[5,6,7,8,9]，该特殊组织学亚型大多原发于肝脏，本例肝脏与胃均有孤立性的病灶，难以确定何处原发。患者年龄30~62岁，肿瘤最大径2.7~12.0 cm，临床上可无明显症状，少数有腹痛；光镜下所有病例肿瘤细胞都呈一致的印戒细胞样，胞质空亮，形态温和，核分裂象（0~4）个/10HPF；所有病例免疫组织化学均表达神经内分泌特异性标志物突触素和CgA，其中2例还特征性地出现了CKpan的点块状阳性着色，与本例的发现相同；肿瘤分级均为G1或G2，尚无G3的文献报道；随访时间5~49个月，所有病例均无瘤生存。有学者对印戒细胞样神经内分泌肿瘤进行超微结构研究，除神经内分泌颗粒外，还显示肿瘤细胞胞质内存在大量中间丝蛋白聚集，偶有少量溶酶体、线粒体等混合其中，并认为这是肿瘤细胞的一种退行性改变[9,10]，本例电镜下也可观察到肿瘤细胞胞质内大量微丝、中间丝蛋白的聚集，正是这些聚集的细胞骨架将细胞核挤向一边，进而导致我们在HE切片中观察到的核周空亮区。超微结构进一步验证和解释了光镜下两种"印戒"的HE形态差异，即神经内分泌肿瘤中所谓的假印戒细胞是由细胞骨架聚集导致的，而印戒细胞癌中的真印戒细胞是由黏液聚集所产生的。
鉴别诊断：（1）低分化黏液细胞癌（印戒细胞癌）：最易误诊为此肿瘤，尤其是在胃镜活检诊断中，本例罕见的印戒细胞样形态、局部缺乏黏附性、胃壁黏膜层受累等特点无疑给病理医师带来巨大的挑战。两者鉴别上文已详述。（2）杯状细胞腺癌：由杯状细胞、内分泌细胞、潘氏细胞构成，肿瘤细胞小而温和一致，呈印戒样，既是产黏液上皮，又特征性地表达神经内分泌标志物，关于该肿瘤与黏液腺癌还是神经内分泌肿瘤谁的关系更密切的争论由来已久，新近的一项组织学及预后研究认为，其分级和分期与结直肠腺癌类似，故将既往的命名"杯状细胞类癌"修正为"杯状细胞腺癌"[11]。该肿瘤与本例印戒细胞样神经内分泌肿瘤的重要鉴别点在于，除神经内分泌标志物外，还表达黏蛋白，特殊染色PAS、AB-PAS也为阳性。（3）混合性腺-神经内分泌癌：该肿瘤特征为经典的神经内分泌癌与腺癌区域截然分开，且每种成分不小于30%，并强调在腺癌中免疫标记出现散在的神经内分泌分化不构成该诊断。故本例神经内分泌肿瘤的诊断必须建立在全部取材，仔细阅片的基础上，以免漏诊其中可能混有的腺癌成分。
胃镜活检诊断中的重点与挑战是避免漏诊印戒细胞癌，但该例启发我们，印戒样细胞并不只存在于印戒细胞癌中，适当的免疫组织化学、特殊染色，必要时进行超微形态学验证，对鉴别这种常见肿瘤的罕见组织学亚型十分重要。
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