前列腺癌病理分级历经2005年和2014年国际泌尿病理协会（ISUP）两次共识会议修订之后，根据新的研究进展，2019年9月ISUP再次召开前列腺癌病理分级共识会议，对高级别Gleason成分（4或5）的量化报告、高级别/第三种模式的报告方式、导管内癌是否整合入分级系统、浸润性筛状癌成分是否报告或整合在分级中、系统穿刺和多参数磁共振成像靶向活检的分级/报告方式等进行了深入讨论。此外，对人工智能在前列腺癌分级中的可能作用也进行了探讨。该文简介该共识的主要内容。
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前列腺癌的Gleason分级系统，经国际泌尿病理协会（ISUP）2005年和2014年两次共识会议修订，大部分内容已纳入2016版WHO泌尿和男生殖系统肿瘤分类中。近年来的研究进展，包括多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）靶向活检技术的迅速发展，对前列腺癌病理分级系统提出了新的需求。ISUP于2019年9月12日在法国尼斯再次举行共识会议，对相关进展和问题进行讨论，部分内容形成了共识（表1）［1］。本文就共识内容及临床实践中的一些体会进行简要介绍。
2019 ISUP前列腺癌病理分级共识的主要内容
2019 ISUP前列腺癌病理分级共识的主要内容
| 1. Gleason评分(GS)为7分（ISUP GG2和3）的前列腺癌活检标本应报告Gleason模式4的比例 |
|---|
| 2. 前列腺癌根治标本，如果最高级别/第三种模式>5%，应纳入GS |
| 3. 前列腺癌根治标本，如果最高级别/第三种模式≤5%，不纳入GS，加注说明 |
| 4. IDC不伴有浸润癌时不进行分级 |
| 5. IDC伴有浸润癌时将IDC合并入浸润癌进行分级 |
| 6. 活检和根治标本中存在IDC时，在报告中对其临床意义进行述评 |
| 7. 活检和根治标本中存在浸润性筛状癌时，在报告中对其临床意义进行述评 |
| 8. 对系统活检每个部位的标本单独报告GS（ISUP GG） |
| 9. 对mpMRI靶向活检中MRI怀疑的每个病灶整体报告GS（ISUP GG） |
| 10. 对mpMRI靶向活检中MRI怀疑（PIRADS 4‑5）但活检无癌的病灶，报告组织学发现的病变 |
注：IDC示导管内癌；ISUP示国际泌尿病理协会
2014年ISUP共识会议建议将Gleason评分（Gleason score，GS）和ISUP预后分级分组系统（ISUP grade group，GG）同时纳入前列腺癌病理分级系统。2014年推荐的GG系统已将GS 7区分为3+4 =7（GG2）和4+3 =7（GG3）。多项研究表明，较高级别（模式）（Gleason 4和5）成分的比例影响患者预后及治疗决策［2, 3］。例如，GS 3+4=7的活检标本如果每条组织中Gleason 4的占比均<5%，这类患者术后无生化复发率与GS 3+3=6 的患者相似［4］。如果没有其他临床高危因素，仅有少量Gleason 4（<5%）的GS 3+4=7（GG2）患者，可选择主动监测［5］。因此，对于活检标本为GS7的患者，ISUP工作组推荐报告Gleason 4的百分比。
根治标本是否报告少量Gleason 4或5成分的比例未达成共识。目前仍维持少量4或5成分≥5%时作为次要成分纳入Gleason 评分的原则。
活检和根治标本中含少量最高级别成分（第三种模式）时，报告方式不同。对于活检标本，ISUP从2005年共识会议开始，就推荐最高级别（第三种模式）无论含量多少，都应纳入GS。如穿刺活检标本中模式4为60%，模式3为38%，模式5为2%，应报告为GS 4+5=9（GG5）。也有人建议使用“少量”这一术语代替“第三种模式”，因为主要模式和次要模式的比例可能相同，而存在少量的高级别成分［6］。活检为GS 4+3=7的肿瘤如果含少量模式5的成分，常提示前列腺癌根治标本中肿瘤含量较高［7］。
对于前列腺癌根治标本，如果肿瘤成分有2种以上级别成分，且成分最少的为最高级别，需分两种情况：（1）最高级别肿瘤>5%，GS=主要成分级别+最高成分级别，例如肿瘤含60%模式3、30%模式4和10%模式5的成分，GS为3+5=8分；（2）若最高级别肿瘤≤5%，GS=主要成分级别+次要成分级别，同时备注存在少量最高级别成分，例如肿瘤含60%模式3、38%模式4和2%模式5，GS为3+4=7分伴少量模式5成分。
IDC是具有侵袭性生物学行为的特殊生长方式，在1985年首次由Kovi等［8］描述。作为前列腺癌独立的亚型/诊断实体，纳入2016年版WHO泌尿男生殖系统肿瘤分类。
2006年Guo和Epstein［9］提出IDC的诊断标准是在具有基底细胞的导管内出现实体或致密筛状结构，或疏松筛状或微乳头状结构伴明显的核异型性（至少达正常前列腺上皮细胞核的6倍，或伴有粉刺状坏死）。该诊断标准也被2016版WHO泌尿男生殖系统肿瘤分类所采纳。IDC可分为实体型、致密筛状型、疏松筛状型和微乳头型（图1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8），不同亚型预后不同。
2007年Cohen等［10］提出诊断IDC的5个主要标准和3个次要标准。主要标准为：（1）导管直径为正常的2倍以上；（2）基底细胞存在（可通过基底细胞标志物予以识别）；（3）具有明显恶性特征的肿瘤细胞；（4）肿瘤细胞在导管腔内生长、播散；（5）粉刺状坏死。前4条改变几乎总是存在，但粉刺状坏死仅见于部分病例。次要标准包括：（1）腺体分支，常呈直角状；（2）导管有平滑的、圆形的轮廓；（3）常见两群细胞，位于外层的高柱状细胞，有多形性，核分裂象多，过碘酸雪夫（PSA）染色弱；位于中央的立方形细胞，形态较单一，核分裂不活跃，PSA染色强。偶见细胞外黏液。
虽然各研究小组提出的诊断标准各有侧重，观察者间一致性也有待提高，但从实用的角度出发，应强调最主要的两条诊断依据：（1）明显恶性的腺癌细胞在导管内生长；（2）导管基底细胞至少部分保存。对上述定义中一些有分歧的地方，拟另行召开会议讨论。
IDC常与高级别浸润癌共存。偶见活检标本中仅有IDC而无浸润癌存在［11, 12］。Guo和Epstein［9］报道45 000例穿刺活检中发现27例（0.06%）仅见IDC而无浸润癌成分。Robinson和Epstein［13］报道了83例活检仅有IDC而无浸润癌的病例，进一步追踪其中21例进行了根治切除的标本，其中19例可见浸润癌成分，进一步提示IDC不是癌前病变，而是常与浸润癌共存的晚期病变。
无论穿刺活检或是根治标本中存在IDC均提示预后不良。多篇文献报道了根治标本中存在IDC为生化复发和总体生存率不佳的独立预测指标［13］。全基因组测序研究显示同一患者前列腺癌转移灶与IDC成分同源性最高，表明IDC可能是更具侵袭性的克隆［14］。穿刺活检标本中IDC的临床意义研究较少。四川大学华西医院对1组晚期转移性前列腺癌患者穿刺标本中的IDC进行的研究显示，IDC是患者进展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和总生存率的独立预测指标［11］。我们又对46例CRPC患者二次穿刺标本进行分析，结果显示29例有IDC的患者对化疗的灵敏度明显低于无IDC的患者［15］。我们根据形态学将IDC分为两种结构模式，即模式1（疏松筛状型或微乳头型）和模式2（实体型或致密筛状型），进一步对644例初诊转移性前列腺癌的组织学进行观察，探索不同模式/不同比例IDC成分与患者预后的关系。结果显示，IDC在穿刺标本中占比≥10%和结构模式2是更加不利的预后因素［16］。目前仅有少量IDC相关的基础研究。2015年，Risbridger等［12］应用患者来源的移植瘤模型首次观察到IDC比普通腺癌更多BRCA2突变。后另有研究也发现，在含有导管腺癌和IDC成分的患者中，发生DNA损伤修复基因突变的也更多，以BRCA2的突变频率最高。因此IDC患者用奥拉帕尼等PARP抑制剂治疗可能获益。
最近越来越多的研究支持将伴有浸润癌的IDC纳入GS。第一，是否存在基底细胞不能单靠HE识别。若要将IDC排除GS，需进行免疫组织化学来确定是否存在基底细胞（有时也不能确定）。而目前已进行的关于GS与临床预后关系的研究（包括多项3期临床试验）基本上均是基于HE形态而未进行基底细胞免疫组织化学染色，因此进行GS时并未完全将IDC排除。第二，将IDC排除在分级之外易将4+3的肿瘤降级为3+4或3+3。如果IDC还伴有粉刺状坏死，将其排除在分级之外会导致更大的等级差异。第三，新近的研究显示，将IDC和筛状癌合并入GG改善了该系统对癌症特异性生存率和无进展生存率的预测价值［17］。第四，许多临床医师在治疗过程中可能不注意对IDC的任何述评。因此，可能会导致部分GS较低但伴有IDC的患者选择主动监测。2019年ISUP共识建议：不伴浸润癌的IDC不纳入GS，伴有浸润癌的IDC并入浸润癌进行分级。若未行免疫组织化学，筛状IDC和筛状癌应归入Gleason模式4，实体型IDC或IDC伴粉刺状坏死应归入Gleason模式5。由于IDC具有独立于GS的预后意义，即使将IDC纳入GS，仍应在报告中单独备注。
Gleason模式4已进行多次修订，目前包括形成不良的腺体、融合腺体、筛状生长模式（图1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8）和肾小球样结构等。多项研究显示，Gleason模式4中，筛状生长模式比形成不良的腺体和融合腺体预后更差。前列腺癌活检和根治标本中存在浸润性筛状癌的患者无复发生存率、疾病无进展生存率和癌症特异性生存率均较无筛状癌者差。虽然对浸润性筛状癌的研究多集中在GS7的患者，也有少量研究显示GS8（GG4）中浸润性筛状癌同样具有独立预后价值［18］。需说明的是，大多数关于筛状癌的研究并未特别指明是否排除了IDC。一项基于1 031例活检标本的研究发现无论IDC还是筛状癌都是患者预后不良的独立因素［18］。因此，2019 ISUP共识建议在病理报告中常规报告GS 7和GS 8中是否存在筛状癌。
68%~87%的前列腺癌根治标本中肿瘤为多灶性，其中主体肿瘤的大小与非主体肿瘤的数量成反比。2009年波士顿ISUP共识会议对主体肿瘤的定义进行了讨论，但是否按肿瘤大小、“大小和级别”或“大小和分期”来定义主体肿瘤未形成共识。Huang等［19］仔细分析了201例前列腺癌根治标本中主体肿瘤与GS和pT分期的关系，结果显示89%的多灶肿瘤中，主体肿瘤表现出最高的GS、肿瘤体积和临床分期。共识会议多数专家认为，将多灶肿瘤进行整体GS可指导临床决策。但2019年ISUP会前调查结果显示，大部分病理学家会对不同部位的肿瘤进行分别评级。2019年ISUP共识推荐如果前列腺癌根治标本中多灶肿瘤的分级、大小、分期不一致时，应分别报告体积最大、分期最高和级别最高的肿瘤。
前列腺不同穿刺组织间GS常存在差异。临床医师对患者进行风险评估可能基于GS最高的区域或整体的GS情况。大部分泌尿外科医师认为，多灶性肿瘤的生物学行为由评分最高的肿瘤决定，因此更倾向根据最高评分处理患者。2005年ISUP共识达成了对每一送检容器中的穿刺标本单独评分的共识。2019 ISUP会前调查显示，如系统活检左右侧分级不同，大多数病理医师会对每条穿刺组织进行单独报告；部分医师会给出总体GS。一些研究对比了活检标本总GS与最高GS的预后价值。有研究显示，最高级别对前列腺根治标本中的肿瘤分期和分级具有更好的预测价值［20］。也有研究显示，两种评估方法在接受内分泌治疗的患者中具有相同的生化复发预测价值。还有一些研究显示大部分病例2种评估方法的结果一致，按总体GS和最高GS评估并没有显著差异。
目前无法通过活检组织进行准确分级的关键是缺乏影像学信息的整合，无法确定不同的穿刺活检组织是否来自同一肿瘤灶。随着mpMRI的广泛应用，情况正在迅速改变。准确率试验显示，基于mpMRI的靶向活检在肿瘤检出率方面优于经典的经直肠超声引导的系统活检。在超声引导的前列腺活检前进行MRI的评估越来越重要。如果mpMRI的PIRADS分数≤2，临床常倾向推迟或暂不活检。靶向活检比系统活检优越，能获得更多肿瘤组织；可以更好地预测前列腺外侵犯；且通过靶向活检得到的GS与根治标本的GS更接近。
mpMRI对前列腺癌的预测依然存在假阳性。mpMRI中炎症和肉芽肿有时与前列腺癌难以鉴别。病理诊断中应报告这些非肿瘤性病变，有助于临床医师解释mpMRI的假阳性结果。
ISUP共识建议对mpMRI判断的每个靶向病灶进行单独GS，但不建议对靶向穿刺的每条组织进行单独GS。如果mpMRI判断为恶性或可疑恶性病变（PIRADS 5分或4分），而活检为非恶性病变时，建议对这些良性病变进行病理描述以便于临床医师对病灶进行解释（图9）。
2019 ISUP会议取得了多项共识。临床医师可能还不太了解这些病理形态指标对患者风险分层的实际影响。这些内容纳入目前的分级系统，可能对临床决策产生较大影响。例如，许多研究显示，不伴浸润性筛状癌/IDC的GG2，侵袭性明显低于伴有浸润性筛状癌的GG2。Kweldam等［21］发现，不伴筛状癌/IDC的GG2癌症特异性生存率和术后无生化复发生存率与GG1相似，如果可以在未根治的患者中提前筛选出这部分无筛状癌成分的GG2，可能对主动监测患者的选择产生重大影响。
由于筛状癌/IDC具有独立的预后价值，其诊断标准十分重要。实际工作中筛状癌和IDC与其他病变有时不易区别。在Gleason模式4中，“肾小球样”和“筛状生长”模式在观察者之间的一致率较高，但“形成不良”和“融合的腺体”的诊断一致率较低。筛状癌与复杂的融合腺体也不易区别。同样，IDC和高级别PIN的区别也需要更明确的定义。一些学者将异型性超过高级别前列腺上皮内瘤变但不足以诊断IDC的导管内病变诊断为不典型导管内增生（AIP）。与高级别前列腺上皮内瘤变相比，AIP的侵袭性更接近于IDC。还需要更多的研究来进一步明确IDC的诊断标准［22］。
近年来还提出了一些分级的修改方案。Iczkowski等［23］建议在GG后面增加“C”的标识，也就是用GG 2C、3C和4C表示存在筛状癌成分，没有C的GG 2、3和4则表示不伴筛状癌。这一方式虽然可包含更多信息，但会导致当前的5级分级系统变成8级分级系统，而且，GG 2C和GG 3等之间是否存在预后差异也不清楚。van Leenders等［17］提出如果在活检中不伴筛状癌/IDC，则将GG降低一级。这种方式可以更好地体现GG对应的癌症病死率，但这种修改主要对不伴筛状癌/IDC的GG2具有较好的预测效果（这类患者本身就预后较好），而对GG较高患者的预测价值改善不明显。Sauter等［24］的研究显示，在前列腺根治标本中，将Gleason 4和5的百分比进行连续量化评估优于Gleason分级；最大优点是减少了观察者间差异；但缺点是过于复杂，连续风险等级从0到117.5，临床上也需要额外的临界值来帮助确定治疗方案。
共识会议也讨论了人工智能在前列腺癌病理诊断中的潜在价值。数字扫描切片和基于人工智能的检测工具在前列腺病理中可起辅助作用。目前用于前列腺病理的机器学习模型尝试用于诊断、测量肿瘤范围以及进行GS。一些算法可识别出30%~40%的前列腺良性病变。一种基于24 000份前列腺活检的算法，据称可以使筛查工作量减少65%~75%。一些研究显示人工智能进行Gleason分级与泌尿病理学家可有较好的一致性。人工智能在前列腺癌筛查、提高工作效率方面可能会发挥作用，但多数专家并不认为人工智能可取代病理医师的大部分工作；存在的主要问题包括这些算法/模型是否能通用、是否能在临床上得到验证、是否能处理含有非前列腺癌肿瘤成分（如尿路上皮癌、淋巴瘤）的活检样本等。在现阶段，对其应用宜持谨慎态度。
2019年ISUP前列腺癌病理分级共识会议重点讨论了高级别Gleason成分的量化报告问题、少量最高级别（第三种模式）的报告方式、筛状癌/IDC的重要临床价值的报告方式，以及基于mpMRI的靶向活检的报告方式，达成了10项重要共识，对今后前列腺癌病理诊断工作有重要指导意义。讨论中尚未达成共识的意见及提出的问题，将是重要的后续研究内容。
所有作者均声明不存在利益冲突
