具有小细胞特征的结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma nasal type，ENKTL-N）是一种罕见的ENKTL-N类型，该型缺乏经典型ENKTL-N常见的瘤细胞多形性、血管浸润和凝固性坏死等特征性病变，且Ki-67阳性指数较低，导致诊断困难。本文报道1例51岁男性，鼻塞多年。送检灰白色小组织，组织形态学显示单一的小型淋巴样细胞增生，未见坏死、血管中心性浸润或血管破坏。免疫组织化学结果：CD2、CD7和CD56等均阳性，CD20、CD79α、PAX5、bcl-2均阴性，Ki-67阳性指数低于5%。原位杂交：EBER阳性。患者化疗后出现骨髓抑制，于确诊2个月后死亡。诊断时主要与慢性活动性EBV感染（CAEBV）和淋巴组织不典型增生（ALH）进行鉴别。
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患者男，51岁。因反复鼻塞鼻阻36年，加重1周于2019年5月就诊于云南大理大学第一附属医院。查体：鼻甲肥大。取局部组织活检。
病理检查：灰白色小组织4粒，大小0.8 cm×0.6 cm×0.3 cm。镜下观察：送检黏膜组织腺体明显增生，伴薄壁小血管增生，间质内较多小型淋巴样细胞浸润（图1），细胞单形一致，核型不规则，未见组织坏死、明显核分裂象及血管浸润，可见少许淋巴上皮病损（图2）。免疫组织化学示：CD2、CD7、CD43、CD56、颗粒酶B、广谱细胞角蛋白（CKpan）、Kappa、Lambda阳性，CD4∶CD8=1∶1，Ki-67阳性指数<5%（图3），bcl-2、CD20、CD3、CD5、cyclin D1、CD23、PAX5、CD79a、CD21阴性，CD138少许阳性。原位杂交：EBER阳性（图4）。病理初步诊断：（鼻腔）EB病毒感染相关淋巴组织不典型增生，考虑结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，建议院外会诊。院外会诊重复免疫组织化学：CD30、CD20阴性，CD3少许阳性，CD4、CD8散在阳性，CD56 70%阳性，颗粒酶B、TIA-1阳性，Ki-67少量阳性；原位杂交：EBER 60%阳性。病理诊断：结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。随即患者行全面体检。PET/CT报告：（1）左侧鼻道及鼻前庭软组织充填，糖代谢增高，未见骨质破坏，结合病史符合淋巴瘤征象，建议治疗后复查。（2）双颈Ⅰ、Ⅱ区多发小淋巴结，糖代谢增高，考虑反应性增生，淋巴瘤浸润不除外；骨髓活检未见肿瘤累及。临床诊断：（鼻腔）结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型ⅡE期B组，包含EB病毒DNA的自然杀伤细胞淋巴瘤预后指数（PINK-E）为低危组（1分）。
病理诊断：具有小细胞特征的结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma nasal type，ENKTL-N）。
随访：患者采用LMED化疗方案（甲氨蝶呤、地塞米松、依托泊苷、培门冬酶）。化疗后即出现骨髓抑制，给予保肝、护肾、刺激造血、成分输血等对症支持治疗。二次化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制、肝衰竭、粒细胞缺乏、重度贫血，于确诊2个月后死亡。
ENKTL-N是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个亚型，占所有NHL的5%~18%［1］，是指原发于鼻腔或其他结外器官的外周NK/T细胞淋巴瘤，主要来源于NK细胞和T细胞，是与EB病毒密切相关的一类淋巴瘤。通常，肿瘤细胞形态学多样，可由大、中、小型异型淋巴样细胞或间变细胞所构成，溃疡/坏死常见，常侵犯血管呈血管中心性生长，细胞增殖活性较高，Ki-67阳性指数常在50%~90%，细胞毒表型，EBER阳性。本文报告1例最初诊断为EB病毒感染相关淋巴组织不典型增生，结合临床、专家会诊并复习文献，最终诊断为具有小细胞特征的ENKTL-N。该型病变形态不典型，容易与慢性炎性病变尤其是慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）或淋巴组织不典型增生（atypical lymphoid hyperplasia，ALH）等混淆，组织形态以小型淋巴样细胞为主，罕见坏死、血管中心性浸润或血管破坏，Ki-67阳性指数较低（常5%~15%）。
经查阅文献，具有小细胞特征的ENKTL-N检索报道了4篇，共计24例（部分患者经多次活检后确定）［2, 3, 4, 5］。对临床病理信息较全的19例进行简要统计：患者发病年龄为17~73岁（中位年龄46岁），男性8例，女性11例，其中东亚人（中国）6例，东南亚人1例，高加索人6例，西班牙裔5例，美洲原住民1例。鼻塞是最常见的首发症状，鼻部（鼻腔+鼻窦）为最常见的发病部位（15例）。就诊时15例为早期，4例晚期。随访时间4~70个月（中位随访期17个月），存活12例，死亡6例。此型形态表现为以小细胞增生为著，90%以上肿瘤细胞胞核大小与正常小淋巴细胞核相同或略大，但明显小于组织细胞核；缺乏经典型ENKTL-N常见的瘤细胞多形性、血管浸润和凝固性坏死等特征性病变［5］。免疫组织化学与经典型ENKTL-N表型较为一致，表达T细胞标志物CD2、CD7，胞质CD3ε阳性，表达NK细胞标志物CD56，表达TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等，原位杂交EBER阳性［6］。部分患者存在TCR基因重排。值得注意的是，经典型ENKTL-N的Ki-67阳性指数常为50%~90%，而具有小细胞特征的ENKTL-N的Ki-67几乎都<30%，常为5%~15%，本例<5%。
诊断上，ENKTL-N主要与CAEBV和ALH鉴别。CAEBV的诊断标准：外周血单核细胞EBV-DNA升高（>102.5拷贝/μg）；传染性单核细胞增多症症状（发热、淋巴结肿大和肝脾肿大）持续>3个月；器官受累的组织学证据；在无已知免疫缺陷、恶性肿瘤或自身免疫性疾病的患者的病变组织中显示EBV编码RNA或病毒蛋白［7］。因此ENKTL-N与CAEBV可从临床表现、年龄、形态学等方面进行鉴别：（1）临床表现：CAEBV具有广泛的临床表现，从种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病、重症蚊虫叮咬过敏反应等惰性、局限型症状到以发热、肝脾肿大和淋巴结病变，有或无皮肤表现为特征的全身型症状［8］。ENKTL-N主要发病于鼻部，常以鼻塞为首发症状，或鼻出血、分泌物增多，常有奇臭，常有鼻、面部红肿。（2）年龄：CAEBV以儿童和青少年居多；ENKTL-N以50岁左右的中老年居多。（3）形态学：CAEBV呈非特异性淋巴浸润，无异型性，类似反应性疾病；ENKTL-N：小、中、大或间变淋巴细胞弥漫性浸润，呈不同程度的异型性。常见坏死、血管中心性浸润、血管破坏。ALH是介于反应性增生和淋巴瘤之间的形态学改变，是对性质不明的淋巴组织交界性病变的诊断术语［9］。形态学上排除典型的反应性增生和典型的淋巴瘤，其余淋巴组织增生就是形态学层面的ALH。免疫组织化学上，ALH既缺乏淋巴瘤的典型免疫表型，也不具备典型增生的免疫表型。本例在形态上为密集的小型淋巴样细胞浸润，核型不规则，有一定的异型性；免疫组织化学上，CD56、CD2和CD7阳性提示NK/T来源，EBBR阳性，较为支持ENKTL-N。
其他鉴别诊断：外周T细胞淋巴瘤，非特指（PTCL，NOS）：多见于中老年男性，多数患者全身淋巴结肿大，伴B症状，结外病变主要累及皮肤和胃肠道，也可累及骨髓、肝脾和外周血。多数患者处于临床Ⅲ~Ⅳ期。病理表现多样，肿瘤细胞大小和形态各异，核形态呈多形性到单形性，多数细胞体积中到大，常有透明细胞和R-S样细胞，间质血管增生明显；表达T细胞标志物：CD2、CD3、CD5、CD7，但部分病例丢失T细胞标志物。细胞毒蛋白常阴性（结外可阳性），原位杂交EBER阴性。Ki-67阳性指数多较高［6］。但是PTCL，NOS有一种罕见类型——结内原发EBV+T细胞或NK细胞淋巴瘤：肿瘤细胞一般是单形性，缺乏ENKTL-N常见的血管浸润和坏死。主要表现为结节性病变而不累及鼻部，皮肤和胃肠道受累非常罕见［10］。最常见于老年人，也见于移植后和其他免疫缺陷状态。由于本例首发于鼻部，CD56阳性，CD3和CD5阴性，EBER阳性，Ki-67阳性指数偏低加上临床表现，不符合PTCL，NOS和结内原发EBV+T细胞或NK细胞淋巴瘤。
治疗上，该型和经典型ENKTL-N一致，早期首选放疗，但复发率高。主流方案是放疗联合化疗，本文报道的病例由于化疗导致骨髓抑制并发感染致死，实属例外。此型相对惰性，预后比ENKTL-N好，但由于例数过少，难以进行有意义的生存分析，需要更大样本进一步验证。有研究认为CD30阴性可能与此型缺乏血管破坏有关［3］、突变型TP53可能表达以及此型可能是ENKTL-N的早期表现［5］等。
综上所述，具有小细胞特征的ENKTL-N主要发生于鼻腔、鼻咽部，首发症状常为鼻塞。因缺乏常见的组织坏死、血管中心性浸润或血管破坏，且Ki-67阳性指数偏低（常5%~15%），容易被误诊为CAEBV或ALH或延迟作出ENKTL-N的诊断，最终不利于患者的治疗。最可靠的诊断方法是通过原位杂交检测EBV，若胞质CD3ε阳性，CD56阴性，但细胞毒蛋白和EBV均阳性时，也可诊断［6， 11］。但若EBV阴性应谨慎。早期活检有助于正确诊断和及时治疗，我国作为ENKTL-N的高发地区，此型出现概率远高于欧美，但目前认识此型的医师较少，笔者撰写此文希望能引起病理科、血液科以及耳鼻喉科医师的重视。
周小鸽、王哲、李挺、胡仕敏、王震、赵莎等医师给以会诊
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