食管黏膜下腺导管腺瘤十分罕见，起源于食管黏膜下腺体，生长缓慢，病程较长，本文报道1例。患者男，53岁，1个月前无明显诱因出现纳差、腹胀，时有腹部胀痛不适、反酸。超声内镜见食管隆起病灶处有一局部中等偏低回声区，似起源于黏膜肌层，与黏膜下层关系密切，组织学上肿瘤由多个腺性囊肿组成，囊肿由两层细胞覆盖，内层腺上皮细胞和外层基底细胞，细胞温和，无明显异型，免疫组织化学结果显示腺上皮和基底细胞均表达细胞角蛋白（CK）7、CK5/6，基底细胞阳性表达p63和平滑肌肌动蛋白。食管黏膜下腺导管腺瘤镜下具有特征性改变，病理医师应加强对该肿瘤的认识，避免漏诊及误诊。
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患者男，53岁。1个月前无明显诱因出现纳差、腹胀，时有腹部胀痛不适、反酸，上述症状进行性加重，进食较前减少，于2019年8月1日入院。内镜检查：食管距门齿35 cm处可见一大小约0.8 cm×0.6 cm隆起，表面黏膜尚光滑，余黏膜光滑柔软，血管纹理清晰，扩张度好，齿状线清晰（图1）。超声内镜所见：食管隆起病灶处可见一局部切面大小约6.0 mm×4.0 mm中等偏低回声区，内部回声不均匀，似起源于黏膜肌层，与黏膜下层关系密切。行内镜下黏膜切除术送病理检查。
病理检查：结节样物1枚，大小0.8 cm×0.7 cm×0.5 cm，上附黏膜，切面灰白质韧。镜下观察：低倍镜下病变边界清楚，表面被覆一层正常鳞状上皮，肿瘤由多个腺体导管扩张形成的腺性囊肿组成，囊肿排列紧密，位于黏膜下层（图2），囊腔大小不等，其内可见无结构的红染物质，间质淋巴组织增生伴淋巴滤泡形成，可见化生的鳞状上皮（图3，4）。高倍镜下，囊肿上覆两层细胞，内层腺上皮细胞和外层基底细胞，两层细胞形态温和，腺上皮细胞呈立方状或柱状，胞质颗粒状，嗜酸性，未见明显核分裂象，外层基底细胞呈梭形且排列规则。腔内还可见导管上皮细胞增生形成的多层上皮和乳头状突起（图5）。免疫组织化学染色结果：高相对分子质量细胞角蛋白（CK）、CK5/6、CK7（图6）管腔上皮和基底细胞均阳性，基底细胞p63（图7）和平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性表达（图8），Ki-67阳性指数约1%。
病理诊断：食管黏膜下腺导管腺瘤。
讨论：食管黏膜下腺（国内一般称为食管腺或食管固有腺，Miles［1］著Histology For Pathologists称作黏膜下腺）导管腺瘤（esophageal submucosal gland duct adenoma，ESGDA）是一种罕见的良性腺瘤，其起源与Barrett食管无关，国内外多为个案报道且大多被冠以不同的名称，因此关于此病变的组织病理学特征尚不明确。通过查阅以前的文献，我们发现了10余例有关于ESGDA的报道。1990年Tsutsumi等［2］首先报道了1例食管的黏膜下息肉样肿物，镜下该病变由多个微囊结构组成，因与胰腺囊腺瘤相似，该病变最终被诊断为食管浆液性囊腺瘤。1993年Takubo等［3］报道了1例食管黏膜下层和黏膜肌层内衬有两层上皮的食管腺瘤，他们认为该腺瘤起源于食管黏膜下腺。1995年Rouse等［4］报道了3例食管腺瘤，其病理学特征类似于一种罕见的小唾液腺肿瘤——乳头状涎腺瘤，且起源于黏膜下腺。随后，Su等［5］报道了1例食管下段的息肉样肿瘤，同时指出该例病变病理学特征与乳头状涎腺瘤相似，因此他们也将该肿瘤诊断为食管乳头状涎腺瘤。这些病例均符合ESGDA的镜下特征，之后，Agawa等［6］与Harada等［7］分别对ESGDA的超声内镜特点和免疫组织化学及其超微结构进行了描述。
组织学起源及可能的发生机制：ESGDA是一类罕见的良性肿瘤，目前大多数研究认为其起源于食管黏膜下腺体，更有研究指出ESGDA来源于食管黏膜下腺体的导管细胞［7］。食管的腺体分为黏膜下腺和食管贲门腺。它们分布的层次不同，食管贲门腺位于固有层，固有腺位于黏膜下层。食管黏膜下腺属于外分泌腺，被认为是口咽部小涎腺的延续，沿纵轴散在分布于整个食管，但更加集中在食管上段和下段区域，ESGDA具有类似的分布模式。黏膜下腺体含有腺泡和导管，腺泡由黏液细胞组成，可伴或不伴少量浆液性成分，分泌酸性黏液和碳酸氢盐，可能具有局部保护和润滑食管腔的作用［7, 8, 9］，导管起始部被覆单层立方上皮，随即移行为复层鳞状上皮，穿过肌层、固有层、上皮层，收集腺泡分泌物并将其输送到食管腔［10］。现有的研究认为胃食管反流不仅是Barrett食管形成的主要原因，同时它还与ESGDA的进展密切相关［11］，其可能的发生机制为胃食管反流导致食管黏膜损伤，食管黏膜层和黏膜下层炎性细胞浸润。一方面，肌上皮的收缩功能会受到炎性细胞的影响；另一方面，炎性渗出物或上皮碎片导致食管黏膜下腺导管堵塞。由于这些不利因素的综合作用，食管黏膜下腺体的分泌物难以排出，如果胃食管反流症状持续存在，腺泡的扩张或萎缩就变得很明显。在分泌物和炎性细胞的长期刺激下，具有多向分化能力的前体细胞可发生增殖，形成多层上皮（有研究认为其可能为Barrett食管的前体病变）和乳头状突起，形成ESGDA的独特的组织学特征［12］。同时，黏膜下腺体的囊肿形成被认为是ESGDA的前驱病变，因为它们具有重叠的临床病理特征，且具有进行性关系。
临床特点及内镜下表现：ESGDA一般发生在老年患者，男性居多，目前已报道的ESGDA患者最初的症状主要表现为吞咽困难或腹部不适，也可表现为恶心、胃痛或胸骨后不适，少数患者尤其是体积较小的病变没有明显的临床症状，目前尚不清楚这些症状是由ESGDA本身造成的，还是由食管炎引起的，因为食管炎与胃食管反流病有关。病变表现为黏膜下隆起，可发生在食管的任何部位，多位于食管下段，其次为食管上段［11］。ESGDA生长缓慢，病程较长，有时自出现症状至就诊时间可长达数月至数年，且手术切除后无复发迹象［6］。ESGDA的典型内镜下表现为表面光滑、广基且边界清楚的半球形或穹顶状突起，多为息肉样外观［13］。超声内镜的特征与病理学结果密切相关，超声内镜下其特征性改变为不均质的低回声黏膜下肿物［14］，伴有数个囊性病变（扩张的腺管），邻近的低回声区域是其增生的乳头状和管状结构，内镜下黏膜切除术不仅能帮助证实ESGDA的诊断，同时也是临床作为首选的治疗方法。由于ESGDA罕见，因此根据超声内镜明确其良恶性是不可能的，但一般的食管肿瘤不会有ESGDA特征性的囊性结构［6］。
病理特征：低倍镜下病变常边界清楚，有时表面被覆一层正常鳞状上皮，由排列紧密的多个腺性囊肿组成，位于黏膜下层，囊腔内可见无结构的红染物质（可能为腺体分泌的黏液和脱落的上皮碎片），周围常有弥漫性或局灶性淋巴细胞浸润和聚集，高倍镜下可见肿瘤由多个腺体导管扩张形成的腺性囊肿组成，囊肿由两层细胞覆盖，内层腺上皮细胞和外层基底层细胞［15］，腺上皮细胞呈立方状或柱状，胞质颗粒状、嗜酸性，核圆形或卵圆形，核分裂象可见；外层基底细胞呈梭形且排列规则。多数病例可出现腺泡的完全萎缩，肿物较大的病变（≥4 mm）常伴有多层上皮和乳头状突起，多层上皮的基底面还可见鳞状细胞［11］。此外，ESGDA的电镜检查可显示清楚的基底细胞层，管腔细胞内有大量线粒体，细胞核圆形，核仁突出。Nie等［11］根据组织学提出了ESGDA的若干诊断标准，其中包括：（1）多个腺性囊肿被两层细胞（内层腺上皮细胞和外层基底细胞）覆盖；（2）腺性囊肿中可见多层上皮和乳头状突起，且细胞无明显异型性；（3）伴有腺泡萎缩；（4）弥漫性或局灶性间质淋巴细胞浸润和聚集。他们还指出食管黏膜下腺体的囊肿形成与ESGDA的发生部位和患者年龄相似，但前者一般体积较小，患者年龄也较轻，这意味着ESGDA的病理变化过程相对较长。
免疫组织化学染色：基底细胞和腺上皮细胞均可表达高相对分子质量CK，如CK7、CK19、CK5/6，基底细胞p63和SMA阳性表达，CK20、p53、CDX2、黏蛋白5AC（MUC5AC）、MUC6、MUC2、MUC1常阴性，Ki-67阳性指数很低（1%~2%）［11］。CK7、CK19等在正常食管腺体中仅在导管细胞中表达，黏液细胞不表达，而在肿瘤细胞呈弥漫强阳性的表达进一步表明肿瘤起源于食管黏膜下腺体的导管细胞。
鉴别诊断：ESGDA罕见，其临床表现和内镜检查易与其他疾病相混淆，但其组织学表现较具特异性。与ESGDA最主要的鉴别诊断是食管腺癌，尤其是小的活检标本。内镜下食管腺癌可能表现为一个小的息肉样或隆起型病变，也可为扁平状或凹陷型，其主要起源于Barrett食管，是具有腺性分化的恶性食管上皮肿瘤。ESGDA可出现局灶性的轻至中度细胞异型，管腔内含类似坏死的分泌物，再加上炎性间质内小管状结构的增生，可能给人一种固有层或黏膜下层浸润的错觉，但与食管腺癌相比，ESGDA的肌上皮细胞层仍然存在，也没有明显复杂或不规则的腺体结构。
治疗与预后：ESGDA是良性肿瘤，内镜下黏膜切除术为目前标准的治疗方法，且术后随访情况良好，切除后无复发迹象。凡发现病变不论大小，均应采取内镜下黏膜切除术，之后进行病理学检查以明确诊断。然而，已经有起源于食管黏膜下腺体的食管腺癌的报道［16, 17, 18, 19］，有研究认为ESGDA的发生与胃食管反流密切相关，可能是增加患癌风险的主要原因，因此，进一步的研究对于阐明肿瘤的发生过程及其与恶性肿瘤的关系具有重要意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
