中肾管癌是一种罕见的女性生殖道恶性肿瘤，目前认为起源于退化的中肾管残件，常与中肾管增生相关，其最常见的发生部位是子宫颈，其他部位（阴道、子宫体、卵巢门及阔韧带等处）也可发生。发生于子宫内膜，组织学形态类似于中肾管癌的中肾样癌的病例报道极罕见，本文报道子宫内膜中肾样癌1例。
患者女，64岁。既往月经规律，体健无殊，2017年4月于当地医院体检超声发现宫腔内稍强光团，考虑息肉，磁共振成像提示子宫内膜恶性肿瘤可能大，建议诊刮。遂于2017年5月行宫腔镜下诊刮术，病理提示：子宫内膜腺癌，内膜样型。免疫组织化学：CD10阳性（80%），波形蛋白阳性，雌激素受体（ER）阳性（100%），孕激素受体（PR）阳性（30%），Ki-67阳性指数50%，PTEN阴性，WT-1阴性，p53部分阳性。同年5月于当地医院行腹腔镜下子宫内膜癌根治手术，术后病理：子宫内膜腺癌，内膜样型，分化Ⅱ级，癌组织侵及极浅肌层（<1/2肌层）；双侧宫旁未见癌累及；双侧附件未见特殊；送检盆腔淋巴结1枚，未见癌转移。免疫组织化学：细胞角蛋白（CK）7阳性，WT-1阴性，Ki-67阳性指数20%，波形蛋白部分阳性，p53部分阳性，Napsin A阴性，PAX8阳性，ER、PR阴性。术后未行放化疗。2020年10月发现左侧腹部不适，外院PET-CT提示：考虑肝肾间隙及盆腔入口水平左侧输尿管旁种植转移，比邻相近输尿管受累伴其上方尿路扩张积液；两肺多发小结节，考虑转移。遂就诊复旦大学附属肿瘤医院行盆腔肿瘤切除术+部分大网膜切除+复杂肠粘连松解术+瘤体减灭术治疗。
病理检查：送检盆腹腔转移病灶组织数块，大体检查见灰黄灰白色、质硬、边界不清结节数枚，直径0.5~2.0 cm。低倍镜下见肿瘤呈多种生长模式，包括小管状（图1）、腺管状（图2）、乳头状（图3）及网状（图4），腺管状及小管状部分管腔内可见少量嗜伊红分泌物（图1），局灶管腔腺上皮细胞呈靴钉样。乳头状区肿瘤细胞呈单层立方状或假复层柱状排列。高倍镜下可见肿瘤细胞显著异型，细胞排列拥挤，细胞核呈圆形、卵圆形或不规则形、空泡状（图3），核仁显著，核分裂象易见（图4）。细胞胞质内缺乏黏液或糖原。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞GATA3、TTF1及ER均阳性（图5, 6, 7），CD10呈局部腔缘阳性，Calretinin、HNF1β及PR少量阳性，p16部分阳性，p53部分阳性（图8）。二代测序检测（包含41个基因）结果显示（1）KRAS第2外显子错义突变c.38G>A（p.Gly13Asp）；（2）PIK3CA第2外显子错义突变c.263G>A（p.Arg88Gln）；（3）PTEN第8外显子无义突变c.940G>T（p.Glu314*）；（4）对24个微卫星位点（MS）评估，显示微卫星稳定（MSS）。
病理诊断：子宫内膜中肾样癌，伴盆腹腔多灶转移。
预后及随访：患者术后恢复顺利，并行辅助化疗，随后于2021年1月出现右肾转移，于3月行右肾部分切除，术后尚无再次复发转移。
中肾管癌是罕见的女性生殖道恶性肿瘤，最常发生在宫颈，其次为阴道，目前认为其起源于中肾管残迹，常与中肾管增生相关。中肾样癌是新近文献中描述的一种发生在非中肾管残迹的典型位置且不伴有中肾管增生，而组织学形态类似于中肾管癌的一种新的肿瘤类型。目前关于中肾样癌的报道主要发生在子宫内膜与卵巢［1, 2］，且多为个案报道。两项关于子宫内膜癌的大型回顾性研究显示：子宫内膜中肾样癌在所有子宫内膜癌中占比≤1%［3, 4］。由于此类型罕见，文献中大多数病例报道初诊时均误诊为其他类型的子宫内膜腺癌，包括子宫内膜样癌、浆液性癌以及透明细胞癌等［5, 6］。同时，由于一些病例初诊时为宫腔诊刮标本，标本取材的局限性也为病理诊断带来了极大的挑战。
临床病理特征，文献报道的子宫内膜中肾样癌的发病年龄31~91岁，中位年龄60岁，最常见的临床症状为阴道出血［5］。大体多表现为宫腔内外生性肿块，直径1~14 cm不等，超过半数的肿瘤可见出血坏死。镜下表现通常为多种形态结构共存，包括小管状、导管/腺管状、乳头状、网状、实性、肾小球样及梭形细胞样结构等［3］，部分小管腔内可见均质嗜酸性物质。多数病例表现为其中两种或两种以上组织学结构的混合，或以部分组织结构为主，辅以少量其他结构形态。中肾样癌细胞多表现为轻到中度异型，细胞核可呈空泡状、核重叠、核沟等类似于甲状腺乳头状癌的细胞核特征，核分裂象多少不等［（2~27）个/10 HPF］［7］，通常较为活跃。本例患者子宫内膜诊刮标本的组织学形态相对单一，以乳头状结构为主，被覆单层、复层立方或柱状上皮，部分上皮细胞可见核下空泡，类似分泌早期子宫内膜，加之免疫组织化学ER弥漫阳性，PR部分阳性，均给诊断带来了一定的困难与误导，使得诊刮标本误诊为子宫内膜样癌。
免疫组织化学，中肾样癌诊断常用的免疫组织化学标志物包括GATA3、TTF1、CD10、Calretinin及ER，GATA3在阳性强度和阳性细胞占比上通常优于TTF1，但也有TTF1染色强于GATA3的病例，以及两者均阴性的病例，但尚未发现TTF1阳性而GATA3阴性的病例［8］。CD10典型表达模式为腔缘着色，ER通常为阴性或弱表达，藉此有助于与子宫内膜样癌相鉴别。但偶有ER强阳性表达的病例，因此ER阳性时并不能排除中肾样癌的诊断。此外中肾样癌表达CK7与PAX8，p53为野生型表达，p16呈斑驳阳性［9］，这些表现均与子宫内膜样癌类似。此外部分病例还可表达HNF1β与Napsin A，导致与透明细胞癌的混淆，但中肾样癌一般HNF1β不为弥漫强阳性。本例为比较少见的ER阳性病例，加之活检时未行GATA3与TTF1免疫组织化学检测，因此在活检时被诊断为子宫内膜样癌。
分子遗传学特征，文献中报道的绝大多数进行基因检测的子宫内膜中肾样癌均发现有KRAS突变［5］，常位于第2外显子的G12V、G12A、G12C与G12D，部分病例还同时检测到PIK3CA、PTEN突变，关于微卫星稳定性检测的病例较少，但进行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2免疫组织化学检测的病例均显示为阳性，提示微卫星稳定。本例二代测序检测的结果与文献中报道的一致［5］，均为KRAS第2外显子突变，并且显示微卫星稳定，同时还存在PIK3CA与PTEN突变。
鉴别诊断：子宫内膜中肾样癌镜下组织学形态与子宫内膜癌其他组织学类型存在交叉与重叠，最主要的鉴别诊断包括子宫内膜样癌、浆液性癌以及透明细胞癌。（1）子宫内膜样癌：常为柱状细胞，腺腔内缺乏嗜伊红分泌物，并可见鳞状分化和黏液样改变。免疫组织化学：子宫内膜中肾样癌大多表现为ER、PR阴性或弱阳性表达，偶有ER阳性，而同等组织学级别的子宫内膜样癌通常为ER、PR阳性。p16与p53在中肾样癌与子宫内膜样癌中均为斑驳状即“野生型”表达，因此其在与子宫内膜样癌的鉴别中无意义。（2）子宫浆液性癌：子宫浆液性癌细胞异型性更加明显，核分裂象易见，常呈实性片状、乳头状或形成腺腔样结构，形成腺腔时缺乏均质嗜伊红分泌物。免疫组织化学：子宫浆液性癌p53弥漫阳性，中肾样癌则通常为斑驳状阳性。（3）透明细胞癌：癌细胞胞质透明，可呈靴钉样。免疫组织化学：有部分中肾样癌也可表达HNF1β与Napsin A［10］，但由于病例数有限，且部分病例不表达HNF1β与Napsin A，因此提示其在与透明细胞癌的鉴别中仍具有一定的价值。总之，典型的多种组织学形态混合加一组免疫组织化学标志物（GATA3、TTF1、CD10、Calretinin、ER、PR、p16、p53）的应用，有助于将子宫内膜中肾样癌与其他类型子宫内膜癌鉴别开来。
治疗与预后：文献中报道的绝大多数病例均接受了子宫切除术或子宫加双侧输卵管及卵巢切除术，术后辅以化疗、放疗或联合放化疗。部分病例表现出对铂类化疗药具有一定的敏感性［7］，但鉴于数据有限，目前尚无推荐的用于子宫内膜中肾样癌的辅助治疗方法。一项子宫内膜中肾样癌的回顾性研究［8］发现：21例子宫中肾样癌中17例出现了复发或转移（4~84个月，中位时间17个月，转移部位包括肺、肝、腹膜、盆腔等）；而低级别子宫内膜样癌与浆液性癌的复发转移率分别为7.8%（5~164个月，中位时间22个月）、29%（7~67个月，中位时间19个月）；3组的中位无进展生存时间分别为18.2个月、183个月与67.1个月；而对比子宫内膜中肾样癌与子宫浆液癌的中位总生存时间发现，前者为70.6个月，后者为139.1个月；从上述数据中可以明显看出，子宫内膜中肾样癌相比低级别子宫内膜样癌及浆液性癌具有更强的侵袭性及更强的早期复发与转移的能力。从本例看，患者首次诊断时癌细胞仅侵及子宫极浅肌层（<1/2肌层）且无其他部位及淋巴结转移，国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅠA期，而自首次诊断至发现转移仅3年余，证实子宫中肾样癌具有较强的转移能力。
本文讨论了1例罕见的子宫内膜中肾样癌，结合患者子宫内膜癌的病史、转移灶的组织学形态以及特异性的免疫组织化学标志物与相关分子检测结果，一方面纠正了原病理诊断，另一方面也给我们的日常诊断起到了警示作用。尤其是在进行子宫内膜活检诊断时，要时刻警惕，因为存在这一特殊类型子宫内膜癌的可能性，而且要避免在手术切除标本诊断中的惯性思维而作出不恰当的病理诊断，进而对患者治疗造成影响。综上所述，子宫内膜中肾样癌极其罕见，但由于其生物学行为比常见的子宫内膜癌具有更强的侵袭性，且易早期复发和转移，因此对其作出准确的病理诊断至关重要，只有准确的病理诊断才能进一步提示临床早期干预并选择更加恰当的治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
