同时早期多发胃癌之间可能存在不同的克隆起源。本文报道1例伴肠母细胞分化胃腺癌合并高度微卫星不稳定型胃癌的早期多发胃癌病例。患者女，77岁。因呕血、黑便入院，胃镜见两处病变。术后镜下见一灶为具有显著透亮胞质的肠母细胞分化腺癌，表达SALL4和Glypican-3，并有p53异常表达，分子分型为染色体不稳定型；另一灶为伴有MLH1和PMS2表达丢失的高度微卫星不稳定型胃癌。该患者淋巴结见肠母细胞分化腺癌转移，建议术后化疗，而微卫星不稳定型胃癌可能会增加异时再发肿瘤的风险，需要密切随访。
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患者女，77岁。因“呕血伴黑便10 d”于当地医院就诊，胃镜示胃窦大弯侧2 cm×2 cm不规则溃疡性病变，活检病理示“胃窦”中分化腺癌。为进一步治疗，患者于2021年4月22日入南京医科大学第二附属医院。体检无特殊，各项肿瘤指标正常。腹部CT示胃小弯侧胃壁似增厚，增强呈延迟强化。胃镜下胃窦大弯侧见一直径约2 cm溃疡样病变，胃体近胃窦大弯侧见一黏膜粗糙区，检查中予钛夹标记（图1）。遂于4月25日全身麻醉下行远端胃大部切除及淋巴结清扫术，术中见病灶位于胃窦大弯侧，直径约2 cm，未累及浆膜，胃大小弯、胰腺上区可见肿大淋巴结，余未见明显异常。
病理检查：远端胃标本，大小16 cm×5 cm×3 cm，距下切缘1 cm胃窦大弯侧见一溃疡型肿块，大小3.5 cm×3.0 cm×0.7 cm，肉眼观未累及肌层；距下切缘6 cm胃体近胃窦大弯侧见一浅表凹陷型病变，直径0.6 cm；2肿块相距2 cm。镜下观察：胃窦大弯侧病变（图2，3）为中-低分化管状腺癌伴黏液腺癌，见多量肿瘤出芽，部分肿瘤细胞呈显著透亮胞质，排列成管状-乳头状结构，类似胎儿发育中的原始肠上皮，腺腔内多量红染无定形物；胃体近胃窦处病变（图4，5）为中分化管状腺癌形态，局部区域肿瘤细胞呈筛网状，周围见淋巴细胞、中性粒细胞浸润；3枚淋巴结见癌转移，均为肠母细胞分化腺癌。免疫组织化学：胃窦大弯侧病变（图6，7）肿瘤细胞SALL4和Glypican-3部分阳性（肠母细胞分化及黏液腺癌均有表达），MLH1和PMS2阳性，CD10和MUC2较MUC5AC和MUC6优势表达，CDX2阳性，p53弥漫阳性（突变型），PD-L1（SP263）低表达，HER2（0）；胃体近胃窦处病变（图8）肿瘤细胞MLH1和PMS2均阴性，SALL4和Glypican-3阴性，MUC2、MUC5AC、MUC6、CD10和CDX2均阳性，PD-L1（SP263）高表达，p53散在阳性（野生型），HER2（1+）。
病理诊断：远端胃肿块2灶，其中胃窦大弯侧病变为中-低分化管状腺癌合并黏液腺癌，局部伴肠母细胞分化，癌组织浸润至黏膜下层，脉管内见癌栓；胃体近胃窦大弯侧病变为中分化腺癌，癌组织侵犯至黏膜肌层，此处免疫组织化学结果显示肿瘤MLHI和PMS2蛋白表达丢失；淋巴结3/91枚见癌转移（肠母细胞分化腺癌）。按美国癌症联合会（AJCC）第8版病理分期为ⅡA期（mT1bN2cM0）。
随访：患者年龄大，一般情况差，术后2个月内以营养支持为主，术后3个月开始行辅助化疗，随访3个半月未见复发或转移。
讨论：伴肠母细胞分化胃腺癌（gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation，GAED）是胃肝样腺癌相关的一种肿瘤实体，已被纳入第5版WHO消化系统肿瘤分类，是一类相对少见（占胃癌0.3%~2.0%）但侵袭性很强的肿瘤。其好发于老年男性，临床表现无特异性，但多数患者可检测到血清甲胎蛋白升高，少数患者血清甲胎蛋白正常。与传统腺癌相比，该肿瘤脉管侵犯、淋巴结和远处转移尤其是肝转移率更高、分期晚、预后差［1］。形态学上，胃肝样腺癌类似肝细胞肝癌，呈巢团、实性或假腺样结构；GAED则呈管状、乳头状或腺样形态生长，胞质透明，含有丰富的糖原颗粒，类似胎儿原肠上皮。该类肿瘤表达癌胚蛋白如甲胎蛋白、Glypican-3以及干细胞调节因子SALL4等。胃肝样腺癌和GAED常与普通型腺癌共存，并优势表达肠型黏蛋白CD10和肠转录因子CDX2［1, 2］，且存在高频TP53突变［3］，鉴于这些特征与癌症基因图谱（The Cancer Genome Atla，TCGA）胃癌分子分型中的染色体不稳定型（chromosomal instability）一致［4］，故目前认为胃肝样腺癌及相关肿瘤实体多为染色体不稳定型。胃肝样腺癌和GAED早癌发病率低，既往以个案报道为主，缺乏大队列研究，有限的数据提示该类肿瘤即使在早期亦具有更强的侵袭性［5, 6］。
微卫星不稳定型（MSI）胃癌也是TCGA胃癌分子分型的一种，主要是由于错配修复（mismatch repair，MMR）系统缺陷所致。根据MMR蛋白的表达（免疫组织化学）或微卫星位点的改变情况（聚合酶链反应）可将胃癌分为高度微卫星不稳定（MSI-H）型、低度微卫星不稳定（MSI-L）型以及微卫星稳定型。与MSI-L及微卫星稳定型胃癌相比，MSI-H型胃癌具有独特的临床病理特征［7］，如好发于年长女性、胃窦位置、Lauren分型肠型、分期早、淋巴结转移率低、预后较好等。组织形态上，MSI-H型胃癌形态学异质性明显，可表现为腺管状、微囊状、巢状或黏液腺癌等，且肿瘤浸润淋巴细胞数明显多于微卫星稳定及MSI-L型胃癌［8］。多种免疫检查点蛋白如PD-L1、LAG-3、IDO和CTLA4的高表达也是MSI胃癌的显著特征之一［7］，患者可从免疫治疗中获益。MSI状态在胃早癌中的临床意义还不甚明了，一项研究表明MSI-H型早癌较微卫星稳定组更易出现脉管侵犯和黏膜下浸润，有更多的淋巴结转移趋势（P=0.056），但两组预后没有明显差异［9］，而另一项研究则没有发现MSI-H型胃癌与脉管侵犯、浸润深度之间的相关性［10］。
同时多发胃癌（synchronous multiple gastric cancer）的发病率从1.8%~2.4%到4.8%~20.9%不等［11］，多为早期癌，老年男性常见，组织学上分化良好伴有周围胃黏膜萎缩，而肿瘤大小、发生部位、淋巴结转移及生存时间等与单发胃癌无明显差异［11, 12］。有报道称早期同时多发胃癌具有MSI-H，MSI-H状态增加了即时和异时多发胃癌的发生率［13］。目前仅检索到的一篇关于早期同时多发胃癌分子亚型的研究指出，在大多数即时和异时早期同时多发胃癌患者中，肿瘤之间可存在完全不同的克隆起源，文中包含了2例MSI-H与染色体不稳定型共存的早癌病例，但其染色体不稳定型胃癌的具体组织学类型未有说明［14］。本文报道1例GAED合并MSI-H的早期同时多发胃癌病例，前者合并存在管状腺癌并优势表达肠型标志物，伴TP53突变，分子分型为染色体不稳定型，表明2个肿瘤在发生过程中应归咎于不同的分子事件。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，行内镜下肿瘤切除的早癌患者如出现脉管侵犯应追加淋巴结清扫；不管肿瘤浸润深度如何，有淋巴结累及的患者应行D2淋巴结清扫并术后化疗。淋巴结转移是早期胃癌患者的重要预后因子，而肿瘤大小、黏膜下浸润深度、组织学分化差以及脉管内癌栓是早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素，建议行胃切除术及淋巴结清扫［15］。本例术前内镜下见2处病灶，且其中一灶为较大的溃疡性病变，外科手术切除是较好的选择。术后病理见典型的GAED（较大病灶）成分浸润至黏膜下层，并发生淋巴结转移，建议术后化疗；较小病灶为MSI-H胃癌，提示存在异时再发胃癌的可能性，因此需密切随访。
MSI-H胃癌已被证实在多发胃癌患者中常见，但具体机制还需进一步研究。MMR蛋白检测应当纳入胃早癌病理工作的常规项目，以期为临床随访或治疗提供参考依据。由于胃肝样腺癌和GAED侵袭性强，近年来越来越被病理学者们关注，但研究多限于进展期癌，术前内镜活检及早癌的检出率低，病理医师应提高对该肿瘤的认识，作出正确诊断，尤其是在缺乏淋巴结清扫的内镜下切除标本中，精准诊断以及寻找有无脉管侵犯对于后续治疗的选择显得十分重要。
所有作者均声明不存在利益冲突
