慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukaemia，CLL）累及皮肤，与麻风病（leprocy）均可引起以皮肤结节为主要表现的皮肤病变。现报道1例慢性淋巴细胞白血病与麻风病同时发生在皮肤的罕见病例，旨在提示组织活检的必要性，以及精准诊断需要紧密结合临床和病理形态学仔细观察的重要性，从而减少对于少见疾病的误诊和漏诊。
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患者男，56岁。因“全身多处结节1年余，确诊慢性淋巴细胞白血病10个月”于2021年8月13日入四川大学华西医院。患者1年多前无明显诱因出现全身多处无痛性结节，以全身体表为甚，呈褐色，高出皮肤平面，边界清楚，质硬，伴轻度瘙痒（图1）。在外地医院行腋下淋巴结活检及骨髓穿刺确诊为慢性淋巴细胞白血病，未进一步治疗。后患者自觉全身结节较前增大，遂入四川大学华西医院行进一步诊治。为进一步明确皮肤结节性质，行左前臂皮肤组织活检送四川大学华西医院行病理诊断。入院超声提示：（1）双侧颈部、腋窝及腹股沟解剖区淋巴结增大，结构异常；（2）左前臂包块处皮下低回声区及该处真皮层回声减低。血清学辅助检查提示：血清免疫固定电泳：IgM、κ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgM-κ型。骨髓细胞检查提示骨髓增生活跃，粒系占比0.38，红系占比0.26，淋巴细胞占比0.33。骨髓流式细胞学检查提示符合CD5部分阳性CD10阴性的成熟B细胞淋巴瘤/白血病免疫表型，考虑慢性淋巴细胞白血病。
四川大学华西医院皮肤活检病理检查：送检“左前臂皮肤”标本，带梭形皮瓣的不整形组织一块，大小1.5 cm×0.6 cm×0.5 cm，皮肤面积1.5 cm×0.6 cm，皮肤表面未见特殊，切面灰白、实性、质中。镜下见表皮层变薄，与真皮间可见无细胞浸润带（grenz zone），真皮层内见真皮乳头消失，大量组织细胞聚集，并见少量体积较小、形态较一致的淋巴细胞灶性或散在浸润，未见坏死（图2A，B）。抗酸染色查见大量阳性杆菌（图2C），过碘酸雪夫染色（PAS）、六胺银染色阳性，即时荧光定量PCR（qPCR）检测未查见确切结核杆菌DNA片段。免疫组织化学检测结果示：组织细胞CD68/PGM-1、CD163阳性，S-100蛋白、CD1a、Langerin、BRAF、间变性淋巴瘤激酶（ALK）-1阴性；淋巴细胞CD20、CD23、CD79a、LEF-1阳性，CD5部分弱阳性（图2D~F），CD43弱阳性，CD3、CD10、Cyclin D1、SOX11阴性、Ki-67阳性指数3%~5%；EB病毒编码的RNA（EBER）1/2原位杂交检测结果阴性。基因重排检测结果为查见IgH及IgK克隆性扩增峰（图3A，B）。未检出BRAF V600E基因突变。
病理诊断：慢性淋巴细胞白血病合并麻风感染。
讨论：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是常见的成人白血病，约占非霍奇金淋巴瘤的7%，发病率约为5/10万人，且与年龄密切相关，70岁的人群发病率高达20/10万人［1］；多数患者常无症状而在常规血液检查发现异常从而被诊断，其余则是由于乏力、消瘦、淋巴结肿大、脾肿大、贫血或血小板减少等症状而被诊断。部分患者会发生外周血、淋巴结以及骨髓外累及，包括皮肤、胃肠道、肾脏和中枢神经系统等。约25%的CLL患者合并有皮肤病变，皮肤病变可因为肿瘤性淋巴细胞浸润所致，也有部分病例是由于其他恶性或非恶性疾病的原因，常见的恶性病变包括基底细胞癌和鳞状细胞癌［2］，非恶性皮肤病变主要有紫癜、瘙痒、荨麻疹、皮肤感染以及嗜酸性毛囊炎等［2, 3］。CLL累及皮肤表现为单发、多发或全身性的丘疹、斑块、结节或巨大肿块，皮肤活检表现为弥漫性单形性的小淋巴细胞浸润，免疫组织化学检测结果与典型的CLL肿瘤细胞表达相同［3］。CLL并发皮肤感染的原因主要为患者自身的免疫缺陷以及治疗过程中导致的免疫抑制，最常见的病原体为疱疹病毒，接受氟达拉滨和单克隆抗体治疗的患者更易感染且症状较重并成为患者的死因［4, 5］。
麻风病（leprocy）唯一传染源为麻风病患者，主要传播途径为飞沫传播。麻风病在我国的发病率逐年降低［6, 7］。患者的临床表现取决于个体对感染的免疫反应，最常见的临床表现为色素减退和伴感觉减退或丧失的结节红斑，皮损可发生于面、肩、臀、四肢等部位，重者可累及眼眶、鼻、口腔以及睾丸等部位。根据病史、临床表现以及病理组织切片中查见的麻风杆菌一般可以确立诊断。由于麻风病在我国现已少见，且临床表现多样，因此漏诊与误诊的情况也时有发生，可能的误诊主要包括皮肤假性淋巴瘤、结节性红斑、肿胀性红斑狼疮、嗜血细胞综合征、真菌感染以及皮肤纤维组织细胞瘤等，主要的误诊原因为未行皮肤组织病理检查以及病理变化不典型等［8］。
CLL合并麻风是一种极为罕见的情况［9, 10, 11］。其中1例是在死亡后尸检中发现的。新近1例报道于2011年，是一位59岁男性患者确诊为CLL后接受3个月的苯丁酸氮芥和泼尼松龙治疗后出现躯干和四肢的痛性皮疹，经组织病理学检查后确诊为麻风病［9］。而另1例则是66岁女性在接受苯丁酸氮芥、泼尼松以及氟达拉滨治疗4年后出现右臂皮疹及红斑并进展至腿部腹部和背部，最终组织病理诊断为麻风病［10］。2例患者均是在确诊为CLL后进行治疗的过程中因出现皮肤病变并进行组织学活检后诊断为麻风。另1例在日本报道的病例则是患者在确诊麻风后46年，完成麻风治疗22年后因白细胞增多就诊而被诊断的［11］。
目前，关于CLL合并麻风病的机制还尚不清楚。CLL患者可出现各种病原体的感染，感染症状可成为CLL患者的主要临床表现。常见的感染部位为呼吸道和泌尿道。造成感染的原因主要包括先天性和获得性免疫反应下调，如血清补体蛋白C1~C4的含量减低导致补体依赖的细胞毒性功能下降以及低丙种球蛋白血症。在未经治疗的患者中这种免疫反应下调并不一定与肿瘤的进展相关，而是随着时间的延长而逐渐下调，对这种情况的一种解释是CLL肿瘤细胞可能直接抑制免疫系统的自然功能［12］，有研究提示CLL肿瘤细胞在某些方面与调节性B细胞存在相似性，并通过表达IL-10、CD5、CD25、CD152等因子来下调先天性和获得性免疫功能［12, 13］，从而增加了合并感染的机会。另外，在日本报道的病例中提示麻风患者可出现外周血T细胞计数下降，B细胞计数增加，提示机体细胞免疫功能受损，这可能与麻风患者易罹患恶性肿瘤相关［14］，但并未找到更为密切的关联。本例中患者诊断CLL与麻风病之间的间隔时间较短，尚不能明确2种疾病发生的先后关系，但可推测机体免疫系统功能的下调是两种疾病合并发生的主要原因。还需要进一步积累病例深入探讨。
本文报道1例罕见的慢性淋巴细胞白血病合并麻风病，并且两种病变同时累及皮肤。由于淋巴细胞白血病与麻风病均可表现为全身皮肤多处的皮损病变，因此临床诊断具有挑战性，同时也更加突显了皮肤组织活检的必要性。虽然CLL与麻风均可出现皮肤结节及皮损等症状，但两者的临床改变有所不同，CLL可以同时表现为淋巴结肿大以及皮肤结节，但麻风的淋巴结受累则较为少见，所以对于以皮肤结节为主要表现的患者，应同时送检淋巴结及皮肤结节，以避免仅观察到1种病变而漏诊的情况。另外，病理诊断中也应该充分结合病史，本例皮肤组织中可见大量组织细胞聚集，而淋巴细胞数量较少，肿瘤性的淋巴细胞易被组织细胞掩盖，若未进行CLL相关免疫组织化学和基因重排检测，可能会将淋巴细胞误认为是反应性增生的淋巴细胞成分而导致漏诊，因此在进行病理诊断时需要充分结合临床病史，同时仔细观察组织形态学，并应用恰当的辅助检测方法，才能作出精准的病理诊断。
所有作者声明无利益冲突
