伴肠母细胞分化的胃腺癌合并绒毛膜癌成分并肝转移病例比较罕见。患者为65岁女性。胃癌根治标本，胃肿瘤呈腺管状、乳头状结构，细胞质透明，诊断为伴肠母细胞分化的胃腺癌。在淋巴结转移灶和肝转移灶中出现了绒毛膜癌成分。免疫组织化学不同程度表达SALL4、Glypican3、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、CDX2、CD10等抗体。二代测序提示TP53突变、MYC扩增等改变。此肿瘤恶性程度高，预后差，对术前化疗不敏感。患者术后12个月死亡。
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患者女，65岁。2020年4月因“上腹部不适1个月”入院。既往无肿瘤史。胃镜检查：胃窦部溃疡。CT检查：胃窦部恶性肿瘤伴多发腹腔、后腹膜淋巴结肿大；肝左叶低密度影，考虑转移灶。正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）检查：胃窦部胃壁增厚，胃窦旁、胰头前多发肿大淋巴结，均伴葡萄糖代谢增高，考虑胃癌伴淋巴结转移。肝左叶稍低密度灶伴环状葡萄糖代谢轻度增高，考虑转移；结合血清甲胎蛋白水平增高，原发性肝细胞肝癌不能除外。血清检查显示高于正常值范围的肿瘤标志物有：甲胎蛋白（>2 000 μg/L），人绒毛膜促性腺激素（HCG，1 795 IU/L），癌胚抗原（38.17 μg/L），糖类抗原CA19-9（>1 200 kU/L），肿瘤特异生长因子（66.20 kU/L），CYFRA211（3.34 μg/L）。患者经术前化疗后行腹腔镜下远端胃癌根治+毕Ⅱ式吻合术+肝左外叶切除+肝V段转移结节切除术。
病理检查：大体检查：（1）远端胃大部根治标本，大弯长13 cm，小弯长9 cm，上切缘直径9 cm，下切缘直径4.5 cm，距下切缘1.0 cm、上切缘6.5 cm胃窦与幽门交界处，小弯侧见溃疡隆起型肿块，大小1.5 cm×0.7 cm×0.5 cm，切面灰白色，质地稍硬，侵及层次不清。大网膜组织查见胃周淋巴结组织多枚，直径0.5~0.8 cm。（2）肝左外叶组织切面见一肿块，大小4.5 cm×3.5 cm×2.5 cm，切面暗红色，质地软，紧邻烧灼切缘。（3）右肝结节（S5段）组织一块，最大径0.8 cm，切面红色。（4）送检淋巴结13组。镜下观察：肿瘤细胞主要由3种成分组成，其中胃原发灶可见2种成分。第一种为经典型管状腺癌，约占胃肿瘤的5%，位于肿瘤浅表处。第二种主要为管状、乳头状形态（图1），部分区域可见筛孔状，细胞呈柱状或立方状，胞质透明（图2），核中度异型，核分裂象易见，可见小核仁，胞质内可见嗜酸性小球，腔内可见坏死，约占胃肿瘤的95%，淋巴结转移成分的99%，肝转移癌成分的1%。第三种成分呈实性、巢状、片状分布，瘤细胞体积大小不等，胞质丰富、嗜酸性，可见大量巨核细胞及多核巨细胞，形态同滋养层细胞，伴有大量出血背景，占淋巴结转移肿瘤成分的1%（图3），肝转移肿瘤成分的99%。免疫组织化学：仅有伴肠母细胞分化的胃腺癌成分阳性表达甲胎蛋白（图4）、Glypican3（图5）、CDX2；仅有绒毛膜癌成分阳性表达HCG（图6，7）、CK7。两种成分均阳性的免疫指标为SALL4（图8）、CD10、广谱细胞角蛋白，Ki-67阳性指数约95%，p53弥漫强阳性，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2均阳性，提示微卫星稳定；PD-L1（22C3；联合阳性评分：胃癌为30，肝转移癌为60）。HepPar-1、MUC2、α-抑制素、cyclin D1、PAX8、WT1均阴性，HER2胃癌1+，肝转移癌2+。荧光原位杂交（FISH）检测：胃癌与肝转移癌HER2均为阴性。原位杂交：胃癌与肝转移癌EB病毒编码的RNA均为阴性。二代测序：胃癌行二代测序全外显子检测，以千人基因组计划与外显子组整合数据库为对照，结果显示MYC扩增（8q24.21），肿瘤突变负荷（TMB-L，86 Muts），微卫星不稳定结果为微卫星稳定，生殖细胞人白细胞抗原（HLA）分型HLA-C呈纯合状态；遗传研究相关胚系突变基因11个，点突变或小片段的插入缺失改变的有TP53、NONO、APC、ALK等102个基因。
病理诊断：（远端胃）胃窦伴肠母细胞分化的胃腺癌，中分化，侵及浆膜下层，见脉管癌栓。右肝结节S5段见腺癌转移。肝左外叶见绒毛膜癌转移，灶性为腺癌，肝切缘未见癌累及。第6组淋巴结见腺癌转移（6/8）。第8组淋巴结见腺癌转移（1/1），小灶为绒毛膜癌。其余各组淋巴结均未见癌转移（0/17）。病理分期：T3N3aM1。
诊疗经过及随访：患者胃镜检查诊断为腺癌后行“奥沙利铂+替吉奥+阿帕替尼”3个疗程治疗，3个月后行手术切除。术后20 d行“脂质体紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼”2个疗程治疗。术后2.5个月CT发现双肺多发转移，纵隔淋巴结转移，肝脏多发转移灶。行“IBI308+紫杉醇+瑞戈非尼”3个疗程治疗。术后4个月CT发现肺、肝及淋巴结转移灶均有进展，行“奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶”6个疗程，同时用PD1抑制剂（IBI308）。术后11个月，CT发现颅内、脾脏等新增多发转移灶。术后12个月死亡。
伴肠母细胞分化的胃腺癌（GAED）是Matsunou等［1］于1994年首先报道并提出的概念，将其视为产甲胎蛋白腺癌的一个亚型。GAED临床特征与普通型胃癌相似，老年男性多见，多位于胃窦部，占胃癌的10%~15%［2, 3, 4］。部分GAED可表现为血清甲胎蛋白水平的升高。2019年WHO消化系统肿瘤分类将甲胎蛋白阳性的癌共分为4种：肝样腺癌、胞质透明的高分化乳头状癌或管状腺癌、伴有肠母细胞分化的腺癌、卵黄囊瘤样癌［5］。这些腺癌类型免疫组织化学相似，不同类型之间主要以形态学进行区分。GAED形态为管状、乳头状结构组成，细胞呈立方状或者柱状，胞质透明，细胞核位于基底部，类似胎儿早期肠上皮形态，胞质内可见红染小球状物，腔内可见均质红染物，部分可具有卵黄囊样形态或实体形态，需至少表达甲胎蛋白、Glypican3和SALL4中的一项［1，6］。
纯的GAED比较少见［7］，多伴有其他类型的腺癌成分，如普通型管状/乳头状腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌等，少数病例可伴有肝样腺癌［2, 3，8］，罕见情况下可合并小细胞神经内分泌癌。部分病例在黏膜内为典型的GAED形态，而在肿瘤浸润深部或转移病灶中，出现实性成分或肝样腺癌成分，伴有实性成分的GAED比无实性成分的预后更差，提示GAED可以向肝样腺癌转化，或者肝样腺癌是实性的GAED亚型［9, 10, 11］。本例GAED在淋巴结转移和肝脏转移过程中，出现了绒毛膜癌的分化。
GAED是一种恶性程度较高的胃腺癌，容易发生淋巴结和远处转移，特别是肝转移，预后较差，即使在早期也有很高的恶性潜能［3, 4，12］。其免疫组织化学表达SALL4、甲胎蛋白或Glypican3中的一种或者多种，同时可以表达肠上皮标志物CD10、CDX2和Villin。其中SALL4阳性是独立的预后危险因素之一［12］。SALL4、甲胎蛋白和Glypican3为干细胞标志物，也是生殖细胞肿瘤的诊断标志物，提示GAED起源可能更接近原始生殖细胞，具有胎肠或生殖细胞的分化，为原始表型癌。本例发现GAED伴有绒毛膜癌的分化，进一步支持这一观点。
GAED的分子学检测，发生率最高的为TP53突变，比普通型胃癌突变率高，免疫组织化学可有p53的过表达［10，13］，可能与启动子甲基化有关［14］。除此之外，还有ERBB2、MYC基因拷贝数的扩增［13, 14］，SMAD4表达的缺失等。GAED基因分型多为染色体不稳定型/基因组稳定型［11］。为了解此肿瘤分子学特征及寻找潜在治疗靶点，本例行二代测序检查，结果显示TP53突变位点为c.517 G>T，MYC基因8q24.21位点的扩增，基因分型为染色体不稳定型。
本例GAED主要与以下类型进行鉴别。（1）肝样腺癌：肝样腺癌SALL4多呈局灶性、强弱不等阳性，可表达MUC2或者MUC5AC，形态学上主要以实性、巢状成分为主。（2）胃卵黄囊瘤型腺癌：二者免疫表型及血清甲胎蛋白均类似，但组织学上卵黄囊瘤可表现为微囊、网状、内胚窦样、实性、管状、乳头状、肝样结构等多种组织学形态，常见Schiller-Duval小体。（3）胃GAED与肝绒毛膜癌双原发肿瘤：本例胃部肿瘤全部取材，未见绒毛膜癌成分，而肝脏转移灶主要为绒毛膜癌成分，需要与双原发肿瘤进行鉴别。（4）伴有透明胞质的转移性癌：转移性肾脏、卵巢的透明细胞癌，也可表现为相似的形态，但不表达胚胎干细胞和肠分化的标志物。
与GAED相似，胃的绒毛膜癌进展也非常迅速，发现时大多处于晚期，常发生肝脏、腹腔淋巴结转移。本例为GAED伴有绒毛膜癌分化，发现时已是进展期，患者术前接受化疗，手术标本病理提示对化疗不敏感，术后发生进展。总之，GAED合并绒毛膜癌分化预后较差，其治疗主要以手术切除为主，术后辅助化疗、免疫治疗及靶向治疗等，鉴于其免疫表达与基因改变具有特征性，是否有更有效的治疗方法，比如SALL4的靶向治疗方案等，尚需更多的研究进一步探讨。
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