伴有破骨样巨细胞的胰腺未分化癌（UCPOGC）是胰腺导管腺癌的一种罕见的特殊亚型。肿瘤成分复杂，其中可见3种细胞类型：肿瘤细胞、单核组织细胞和破骨样巨细胞。肿瘤细胞异型性显著，通常不表达或仅灶性表达上皮标志物，而弥漫表达间叶源性标志物波形蛋白，因此常被误诊为肉瘤；后两者表达组织细胞标志物，缺乏上皮分化。现报道2例UCPOGC，分析临床病理学特征，并查阅相关文献，重点讨论其组织起源及预后相关因素，以提高临床与病理医师对该肿瘤的认识水平。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
例1男，56岁。因皮肤巩膜黄染、腰腹部饱胀不适1个月于2021年2月18日入湖北肿瘤医院。磁共振成像（MRI）示胰头部不均匀稍长T1稍长T2信号肿块影，内多发小囊状长T2信号影，增强实性成分持续中度强化，大小约3.1 cm×2.7 cm，边缘稍模糊（图1）。例2女，53岁。会诊病例，因左腰腹部疼痛1周于2019年11月1日入宜都市中医医院。CT显示左上腹胰胃间隙肿块影。例1行胰十二指肠切除术，例2行胰体尾及脾脏切除术。
病理检查：（1）大体检查：例1，肿瘤位于胰腺头部，大小3.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰红灰黄，中央可见小囊腔，肿块边界不清，质软。例2，肿瘤位于胰腺体尾部，大小4.5 cm×4.0 cm×3.0 cm，切面灰白灰褐实性，与周围组织界限清楚，质稍硬。（2）镜下观察：低倍镜下，例1肿瘤呈囊实性，例2呈实性，2例肿瘤周围均有较厚的纤维被膜，肿瘤细胞侵犯被膜及被膜外胰腺组织，肿瘤内部可见广泛出血、血湖形成及含铁血黄素沉积（图2），部分区域可见坏死、间质黏液变。高倍镜下，肿瘤细胞多形性及异型性显著，可呈圆形、梭形、多角形，细胞之间黏附松散、界限不清，细胞质中等嗜酸性；细胞核大小不一、形态多样，可呈圆形、卵圆形及多核瘤巨细胞；核染色质粗，核仁明显，病理性核分裂象易见。肿瘤背景中散在分布无异型性的单核组织细胞和破骨样巨细胞（图3），后者细胞核5~30个，大小一致，核染色质细腻，可见小核仁。例1肿瘤内可见脉管癌栓，2例肿瘤中均可见胰腺导管上皮内瘤变（PanIN，图4），邻近肿瘤胰腺组织中均可观察到胰岛（包括紧凑型胰岛和弥漫型胰岛）密度增加，甚至多灶性聚集。2例肿瘤均未侵犯邻近器官，例1送检淋巴结（9枚）未见癌转移，例2未查见淋巴结。（3）免疫表型：2例中肿瘤细胞示波形蛋白弥漫强阳性（图5），广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）19、CK8/18散在弱阳性（图6），CK7、CD68阴性，p53阳性突变型（图7）；单核组织细胞和破骨样巨细胞显示CD68（图8）和波形蛋白阳性，其余上皮标记均阴性。PanIN成分CKpan强阳性，波形蛋白阴性，p53亦为阳性突变型。（4）荧光PCR检测结果：例1检测出KRAS基因第2号外显子c.34G>C p.（Gly12Arg）及c.34G>T p.（Gly12Cys）突变，例2检测出KRAS基因第2号外显子c.35G>T p.（Gly12Val）突变；2例均未检测出NRAS基因和BRAF基因V600E突变。
病理诊断：2例均诊断为胰腺伴有破骨样巨细胞的未分化癌。
随访：例1，术后1个月复查腹部CT，未见肿瘤复发或转移，随后行吉西他滨加卡培他滨化疗6个周期，术后随访14个月，无复发或转移征象。例2，术后医生建议出院2周后行化疗治疗，但是患者拒绝，术后随访13个月，无复发或转移。
伴有破骨样巨细胞的胰腺未分化癌（undifferentiated carcinoma of the pancreas with osteoclast-like giant cells，UCPOGC）是胰腺导管腺癌的一种特殊亚型，十分罕见，在胰腺非内分泌性肿瘤中占比不到1%［1］。搜索我院病理系统发现2016年1月至2021年4月诊断的胰腺恶性肿瘤共276例，2例UCPOGC，占比0.7%。UCPOGC常见于中老年人，发病年龄范围广（32~82岁），男性稍多；好发于胰腺体尾部，生长迅速，80%在诊断时最大径超过5 cm，易发生出血、坏死。临床表现多种多样，症状无特异性，常表现为腹痛、黄疸、乏力、体重减轻［2］。影像学检查对于诊断具有提示作用，CT显示边界清楚的囊实性肿块，肿块内部可见分隔、出血、囊性变，增强后实性部分、分隔及边缘强化。MRI表现为混杂信号，T1WI呈低信号影，常伴片状或灶状高信号，提示肿瘤内出血［3］。本组例1镜下见肿瘤内广泛出血及血湖形成，与影像学相符。
UCOGCP镜下特点为异型性不明显的破骨样巨细胞散在分布于显著多形性、呈肉瘤样生长的癌细胞中。破骨样巨细胞表达组织细胞标志物；肉瘤样的癌细胞通常不表达或仅灶性表达上皮标志物，而弥漫表达间叶源性标志物波形蛋白。UCPOGC可伴随其他分化较好的上皮性肿瘤，如胰腺导管腺癌（最多见）、导管内乳头状黏液性肿瘤、黏液性囊腺癌、腺鳞癌等［4］。此外，我们还发现2例肿瘤周围胰腺组织中胰岛聚集，这种现象在以往的报道中未见描述。原因可能是UCPOGC导致胰腺外分泌部萎缩，从而使胰岛数目相对增多。
因UCPOGC特殊的镜下形态，人们一直对其组织学起源充满好奇，早期有研究者通过电镜发现肿瘤细胞缺乏上皮细胞特征，并且免疫组织化学不表达上皮标志物，因此认为此肿瘤来源于间叶组织［5］。近年来，分子检测发现UCPOGC的遗传改变与胰腺导管腺癌十分相似，包括原癌基因KRAS和抑癌基因CDKN2A、TP53、SMAD4突变，这些结果进一步支持了UCPOGC为胰腺导管上皮起源，是导管腺癌的特殊亚型［6］。本组2例也均检测出KRAS基因突变，从分子水平证明了我们的诊断。Sakai等［7］应用显微切割技术发现肿瘤中的破骨样巨细胞无KRAS基因突变，且免疫组织化学CD68阳性，因此认为这些巨细胞是非肿瘤性的、反应性的成分。UCPOGC的发生可能起始于KRAS、CDKN2A、TP53、SMAD4突变等一系列分子事件，这些因素导致PanIN，进一步发展成胰腺导管腺癌，癌细胞发生上皮间质转化（EMT）形成肉瘤样、多形性表型，即为未分化癌，癌细胞产生粒细胞集落刺激因子招募非肿瘤性的破骨样巨细胞，从而形成UCPOGC［4］。本组2例均观察到PanIN，且p53表达模式与UCPOGC肿瘤细胞相同，从组织学上证明了UCPOGC可能由其进展而来。
在鉴别诊断上，当取材有限，切片中没有找到分化较好的导管腺癌成分时，UCPOGC很难与胰腺原发的肉瘤相鉴别，如本组例2原单位诊断即为软组织肿瘤。因胰腺原发的肉瘤极其罕见，所以诊断之前必须完全排除未分化癌，鉴别点包括肉瘤不表达上皮标志物，且无KRAS基因突变。而当UCPOGC合并导管腺癌时需与癌肉瘤鉴别，鉴别点在于后者缺乏破骨样巨细胞。
临床上，胰腺未分化癌是高度恶性的肿瘤，易发生淋巴结转移及血管侵犯。罗秀等［8］发现，UCPOGC与不伴有破骨样巨细胞的未分化癌相比，两者年龄和性别无明显差异，但是前者预后更好，较少发生淋巴管、血管、神经侵犯及淋巴结转移。破骨样巨细胞的出现可能提示机体对肿瘤的免疫反应较强烈，从而UCPOGC预后较普通的未分化癌好。最初人们认为UCPOGC的预后比胰腺导管腺癌差，因为其生长迅速，发现时已是晚期，无法手术切除，即使完整切除后也容易早期复发。然而，新近研究发现UCPOGC预后显著优于导管腺癌，5年生存率>50%［4］。而不伴有胰腺导管腺癌成分的UCPOGC生物学行为更加惰性［9］，Luchini等［6］证明单纯性UCPOGC的中位总生存时间为36个月，伴有胰腺导管腺癌成分的总生存期仅为15个月。综上所述，单纯性UCPOGC预后好于伴有胰腺导管腺癌的UCPOGC、导管腺癌及未分化癌，因此，广泛取材对其诊断及判断预后十分重要。如果发现胰腺导管腺癌成分需要在病理报告中列出，以提示临床预后不佳。本组中例1肿瘤全部取材、例2肿瘤广泛取材，均未发现导管腺癌成分，提示预后较好，术后随访1年以上均无复发或转移。
因UCPOGC病例数少，目前对其治疗方式并无统一标准，主要治疗手段是完整切除病灶。化疗和/或放疗的疗效仍有待评估。有学者认为由于UCPOGC是胰腺导管腺癌的一种亚型，因此可以使用标准的化疗方案［4］。PD-1或PD-L1免疫疗法已在多种肿瘤类型中取得成功，已经证明PD-L1在60%~80%的UCPOGC病例的肿瘤细胞中表达，特别是在伴有胰腺导管腺癌的病例中［4］。新近研究表明，免疫检查点抑制剂对胰腺癌原发灶的治疗作用有限，但可能对UCPOGC的肺转移灶有较明显的作用［10］。
所有作者声明无利益冲突
