患者男，74岁。因发现“右肺上叶结节”4个月余于2021年6月16日就诊，CT提示右肺上叶后段可见一不规则软组织肿块，平面大小为3.5 cm×2.5 cm，边缘毛糙，密度不均匀，邻近胸膜及斜裂牵拉凹陷，增强病灶明显不均匀强化（图1），余双肺多发结节状密度增高影，较大者位于右肺下叶前基底段，大小为2.5 cm×2.0 cm。双肺散在斑片状、条索状密度增高影。纵隔及双肺门见小及稍大淋巴结，较大者约1.2 cm×1.0 cm。心脏未见明显增大，双侧胸腔内未见积液影，临床分期cT2NxMx，行单孔胸腔镜下右肺上叶切除术。

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图1

CT检查见右肺上叶后段大小3.5 cm×2.5 cm肿块（箭头），边缘毛糙，密度不均匀，邻近胸膜及斜裂牵拉凹陷

图2

切除肿块大小3.1 cm×2.2 cm×2.0 cm，切面灰白灰褐色，实性质中，侵及脏层胸膜

图3

肺INI1（SMARCB1）缺失低分化癌伴有不典型鳞、腺及神经内分泌免疫表型，深染区以小到中等、蓝圆细胞片巢状分布为主，细胞核稍大，核质比较高 HE 中倍放大

图4

透亮区以中等偏大泡状细胞为主，细胞核较小，可见小核仁 HE 中倍放大

图5~8

免疫组织化学表达情况，肿瘤细胞INI1（SMARCB1）表达缺失（图5），甲状腺转录因子1灶性阳性（图6），p40阳性（图7），突触素部分细胞阳性（图8）EnVision法 中倍放大

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图1

CT检查见右肺上叶后段大小3.5 cm×2.5 cm肿块（箭头），边缘毛糙，密度不均匀，邻近胸膜及斜裂牵拉凹陷

图2

切除肿块大小3.1 cm×2.2 cm×2.0 cm，切面灰白灰褐色，实性质中，侵及脏层胸膜

图3

肺INI1（SMARCB1）缺失低分化癌伴有不典型鳞、腺及神经内分泌免疫表型，深染区以小到中等、蓝圆细胞片巢状分布为主，细胞核稍大，核质比较高 HE 中倍放大

图4

透亮区以中等偏大泡状细胞为主，细胞核较小，可见小核仁 HE 中倍放大

图5~8

免疫组织化学表达情况，肿瘤细胞INI1（SMARCB1）表达缺失（图5），甲状腺转录因子1灶性阳性（图6），p40阳性（图7），突触素部分细胞阳性（图8）EnVision法 中倍放大

病理检查：带吻合钉的楔形切除肺组织标本1个，大小9.8 cm×3.6 cm×2.4 cm，距吻合钉断端3.6 cm见一肿块，大小3.1 cm×2.2 cm×2.0 cm，切面灰白灰褐色、实性质中，侵及脏层胸膜（图2）。镜下观察：肿瘤有2种形态，主要以小到中等、蓝圆细胞片巢状分布为主（图3），部分包绕血管呈岛状分布，周围广泛坏死，肿瘤细胞胞质较少，核呈泡状，染色质深，核仁明显，另小部分区域细胞透亮，细胞核较小，可见小核仁（图4），2个区域可见过渡，均异型性显著，核分裂象易见，偶可见瘤巨细胞，伴有明显的坏死，可见脉管侵犯。免疫组织化学及分子检测结果：INI1（SMARCB1）缺失，BRG1（SMARCA4）未缺失，广谱细胞角蛋白（CKpan）、p40、细胞角蛋白（CK）5/6、p63、突触素均阳性，甲状腺转录因子1（TTF1）灶区阳性，CK7少量阳性，生长抑素受体2（SSTR2）个别细胞阳性，CD56个别细胞阳性，Ki-67阳性指数50%；Napsin A、波形蛋白、CD117、嗜铬粒素A（CgA）、S-100蛋白、Calponin、INSM1、CD34、NUT均阴性，各种免疫表型表达区域重叠，2种区域免疫表型无明显差异（图5~8）。基因检测示INI1（SMARCB1）拷贝数异常，EGFR、DIS3、BRIP1、HMCN1、PLCG2、RAD21、TSC2基因突变（检测方法：目标基因捕获测序方法，检测平台：高通量基因测序平台，参考基因组：GRCh37/hg19）。

病理诊断：肺INI1（SMARCB1）缺失低分化癌伴有不典型鳞、腺及神经内分泌免疫表型，病理分期pT2NxMx。

随访：患者手术后未遵嘱返院治疗，2个月后当地医院CT检查显示右肺下叶基底段结节及双侧肋骨骨质密度不均，后行放疗（剂量不详）。家属自述“患者术后第5个月全身多处转移治疗无效死亡”。

讨论：INI1（SMARCB1）属于抑癌基因，位于染色体22q11.2，几乎表达于机体所有正常组织的细胞核内^{［1, 2］}，它被认为是染色质重塑复合体SWI/SNF的核心亚基之一^［3］，SWI/SNF是ATP依赖性染色质重塑复合体的一个亚家族，SWI/SNF复合体由多个亚基构成，包括2个催化亚基BRM/SMARCA2和BRG1/SMARCA4，3个核心亚基SMRCB1、SMARCC1和SMARCC2，以及辅助调节亚基（其中主要的辅助调节亚基有：ARID1A/1B、ARID2、ACTL6A/6B、MARCD1/D2/D3、DPF1/2/3、SMARCE1、PBRM1、BRD7/9 等）。其功能主要是参与染色质重塑，涉及染色质结构的动态修改，将染色质由致密转为开放状态，以控制基因表达和调控转录机制蛋白^［4］，从而实现包括DNA复制、转录和损伤修复等功能，在调控细胞增殖分化等过程中发挥了重要的作用，尤其是在肿瘤发生发展中。INI1（SMARCB1）高度保守，其基因产物INI1（SMARCB1）在所有正常人体组织中普遍表达，INI1（SMARCB1）蛋白表达缺失是由涉及SMARCB1基因位点的缺失和/或突变导致的双等位基因失活的结果，错义、无意义突变、剪接位点、移码突变和框内缺失都可能改变SMARCB1蛋白的合成状态^{［5, 6］}。本例通过高通量测序检出了SMARCB1拷贝数的降低，相对应的则是免疫组织化学INI1蛋白表达的缺失。在一项包含24种肿瘤669例癌症患者的研究中，SWI/SNF亚基基因呈现高频突变现象，突变率为19%，仅低于TP53的26%的突变率，在所有基因中居第2位。因此，SWI/SNF突变体的致病机制可能广泛地参与到了各种肿瘤之中^［7］。如SMARCB1表达缺失与肾和肾外组织的非典型畸胎样/横纹样肿瘤（AT/RT）和恶性横纹肌样瘤（MRT）相关^{［8, 9］}，此外，在其他恶性肿瘤中发现了SMARCB1基因的改变，如上皮样肉瘤、肌上皮癌、上皮样神经鞘瘤以及骨外黏液样软骨肉瘤^{［10, 11］}。不仅如此，SMARCB1缺失引起的鼻窦基底样癌和胃肠道、胰腺和子宫肿瘤也有报道。而在胸部，随着Le Loarer等^［12］于2015年首次报道SMARCA4缺失的胸部肉瘤后，Perret等^［13］也陆续发现该类肿瘤，与上述不同的是，Rekhtman等^［14］报道了一部分SMARCA4缺失的肺肿瘤显著表达上皮标志物，并将该类肿瘤以SMARCB1缺失的肺癌报道出来。第4版（2015年）WHO肺肿瘤分类中并未对SMARCA4缺失的肺肿瘤做出具体描述^［15］，直到第5版（2021年）WHO肺肿瘤分类中才做出了SMARCA4缺失性未分化肿瘤的分类^［16］，而SMARCA4缺失的胸部肉瘤、SMARCA4缺失的肺癌，与前者是包含或者交集关系并未做出明确解释。而发生于胸部SMARCB1缺失的肿瘤并无系统性的阐述，仅Yoshida等^［17］报道了1例SMARCB1缺失的胸膜鳞状细胞癌，该例与本例同样强表达CK5/6、p63，而不表达TTF1和神经内分泌标志物，形态学上胞质更丰富，呈镶嵌状排列，也较本例分化更好，另1例INI1（SMARCB1）缺失的肿瘤不表达CK5/6、p63、TTF1等标志物，而表达CD34，最终确诊为上皮样肉瘤^［18］。本例肺原发INI1（SMARCB1）缺失的癌伴有不典型腺、鳞、神经内分泌免疫表型，是否可能命名为SWI/SNF复合体缺失的未分化癌，尚需要更多病例及临床治疗、预后的数据支持。

鉴于本病例的免疫表型较为多样，容易误诊，显著的鳞状细胞表型和CD34阴性可以比较容易与恶性间皮瘤、上皮样肉瘤、恶性横纹肌样肿瘤及肌上皮癌鉴别开来。肿瘤并未累及纵隔、鼻腔鼻窦，故胸腺癌、INI1（SMARCB1）缺陷型鼻腔鼻窦癌也不支持，且缺乏胸腺癌高度灵敏的标志物CD117的表达。NUT癌常表现为鳞状分化，但目前肿瘤缺乏核NUT蛋白表达。鉴于本例的免疫表型表达鳞、腺及神经内分泌标志物，且表达于同一区域肿瘤细胞，故最易混淆的还是基底样型鳞状细胞癌、腺鳞癌、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，INI1（SMARCB1）的缺失有助于将其区分开来，可见在低分化肿瘤中，即使免疫表型提示了分化方向，常规加入免疫指标INI1（SMARCB1）也是有必要的，因为这一类肿瘤不仅在预后上有区别，在治疗上也可能有所不同。SWI/SNF复合体缺失的肿瘤对传统化疗药物不敏感、预后较差，而组蛋白甲基转移酶（enhancer of zeste homolog2，EZH2）抑制剂他泽司他（Tazemetostat）在INI1缺失的肿瘤中显示出抗肿瘤活性^［19］，在体内肿瘤模型中，EZH2失活完全阻断了SMARCB1缺失驱动的肿瘤发生。他泽司他已经在2020年初获美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗不适合手术的、转移性或局部复发的晚期INI1（SMARCB1）缺失的肿瘤。鉴于EZH2抑制剂有可能成为治疗SMARCB1缺陷肿瘤的有效药物，故识别出INI1（SMARCB1）缺失的肿瘤是非常有必要的。