患者女，62岁。因右胸壁瘢痕皮下肿块于2018年5月22日入院。患者4年前曾因右乳导管内癌在我院行右乳腺改良根治术，术后遵医嘱口服他莫西芬4年。从发现肿块到入院半年左右，半年来肿块大小无明显变化。体检：老年女性，发育正常，营养中等，体温36.5 ℃，双侧腋窝、锁骨上窝等浅表淋巴结未见肿大，右侧乳腺缺如，胸壁瘢痕处可见直径0.8 cm皮下结节1枚，触之质硬、边界欠清，活动度欠佳，无触痛。临床辅助检查：B超检查发现，右乳已切除，右侧胸壁皮下可见一枚低回声结节，大小约6.8 mm×4.3 mm，边界欠清，左乳未见异常包块，双侧腋窝和锁骨上窝未见肿大淋巴结；正电子发射计算机断层显像（PET/CT）未探测到其他部位葡萄糖异常代谢灶。

病理检查：（1）原发乳腺肿瘤，大体检查：快速送检肿瘤组织2块直径分别为3.2 cm和2.5 cm，剖面黏液样，未见明显纤维包裹。镜下观察：大量扩张的导管，导管内细胞轻度异型增生，比正常导管上皮细胞核稍大，形态较单一，未见明显的核分裂象，排列成微乳头状，未见坏死，未见明确脉管癌栓（图1），腋窝淋巴结未见转移（0/14）。标本已充分取材（快速送检组织已全部取材，含乳腺导管内癌病变者共22个蜡块，根治乳腺标本按规范取材，其余象限各取2～3块，乳头和腋窝淋巴结全部取材），选取其中的8个可疑浸润蜡块进行4种肌上皮标志物免疫组织化学检测，结果肌上皮标志物均连续性表达，证实未见明确浸润灶。免疫组织化学示：8张乳腺导管内癌切片，上皮细胞膜抗原（EMA）阳性（图2），肌上皮Calponin阳性（图3），细胞角蛋白（CK）5/6阳性，CD10阳性，平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性，雌激素受体（ER）约2%阳性，孕激素受体（PR）阴性，HER2 1+，Ki-67阳性指数约3%；（2）胸壁复发肿瘤，大体检查：送检胸壁皮下肿块，脂肪样组织花生米大，剖面见灰白结节2枚，直径分别为0.5 cm和0.8 cm。镜下观察：癌细胞排列呈中空、小团或桑葚样，与间质之间存在透明间隙，细胞极性反转，呈特殊的“倒置”性生长，个别区域可见沙砾体，未见正常乳腺导管（图4）。免疫组织化学示：ER约30%阳性，PR阴性，HER2 2+，Ki-67阳性指数约10%，CK5/6阴性，Calponin阴性，CK7阳性，乳腺特异性标志物GATA3阳性（图5），GCDFP15阳性，肺和甲状腺特异性标志物甲状腺转录因子1（TTF1）阴性，卵巢浆液性乳头状腺癌特异性标志物PAX8阴性、WT1阴性。分子病理检查：HER2基因经荧光原位杂交（FISH）检测证实无扩增（图6）。补充患者原发灶BRCA突变基因检测，结果为阴性；原发灶ER、PR再次检测，结果基本无变化。

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图1

原发乳腺微乳头型导管内癌，肿瘤细胞微乳头状排列，低至中级别，导管纵切面见多个微乳头，未见坏死 HE 中倍放大

图2

原发灶上皮细胞膜抗原表达示细胞极性“倒置” SP法 高倍放大

图3

原发灶Calponin示导管肌上皮阳性 SP法 中倍放大

图4

复发浸润性乳腺癌，组织学表现为浸润性微乳头状癌，可见沙砾体 HE 中倍放大

图5

复发灶GATA3强阳性表达，证实为乳腺源性 SP法 中倍放大

图6

复发灶HER2无扩增 FISH法 高倍放大

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图1

原发乳腺微乳头型导管内癌，肿瘤细胞微乳头状排列，低至中级别，导管纵切面见多个微乳头，未见坏死 HE 中倍放大

图2

原发灶上皮细胞膜抗原表达示细胞极性“倒置” SP法 高倍放大

图3

原发灶Calponin示导管肌上皮阳性 SP法 中倍放大

图4

复发浸润性乳腺癌，组织学表现为浸润性微乳头状癌，可见沙砾体 HE 中倍放大

图5

复发灶GATA3强阳性表达，证实为乳腺源性 SP法 中倍放大

图6

复发灶HER2无扩增 FISH法 高倍放大

病理诊断：胸壁浸润性微乳头状癌，结合原乳腺病理切片，符合乳腺微乳头型导管内癌复发。

治疗及随访：TC方案（多西紫杉醇105 mg d1+环磷酰胺0.85 d1，q3w）进行6个周期化疗，然后行胸壁放疗、“阿那曲唑”内分泌治疗。2019年4月28日，该患者再次入院复查，血浆肿瘤标志物癌胚抗原（0.65 μg/L）、CA153（7.64 kU/L）、CA19-9（6.86 kU/L）、CA125（17.73 kU/L）均在正常参考值范围内，外周血循环肿瘤细胞检测未捕获到肿瘤细胞，无肿瘤转移复发征象。随访至2021年12月，患者无异常。

讨论：乳腺导管内癌是一组高度异质性病变，不同患者在组织学特征和发展潜力方面各不相同^［1］。Perez等^［2］在研究了404例乳腺导管内癌后发现，50%呈单一生长模式，其中实体亚型最多，微乳头型最少（3.2%）。目前关于微乳头型乳腺导管内癌的研究较少，只知它是乳腺导管内癌的罕见类型，很少以单纯型出现，多伴发多灶性和多中心性病变，肿块常较大^［3］，细胞多表现为中至低核级^［4］，而它与复发的关系仅见零星报道。

学者们认为乳腺导管内癌生长模式是一个连续体，即从微乳头型到乳头型再到筛孔型最后到实体型的演变，Boghaert等^［5］研究发现各形态之间可发生转变，至于何时发生结构定型不得而知。单纯微乳头型乳腺导管内癌，由一致性的癌细胞组成上皮丛突向导管腔内形成无纤维血管轴心的微乳头状结构，沿着导管有规则的分布，导管肌上皮层细胞仍存在。肿瘤细胞可有异型，似鞋钉样，EMA染色示细胞反极性生长。肿块一般较大，病变较广泛，推荐活检标本行全部取材，以防微浸润灶的漏检，并进行切缘涂抹。Schwartz等^［6］研究发现微乳头型乳腺导管内癌通常是多中心的，很少是微浸润性的。本例乳腺导管内癌包含两个病灶，直径分别为3.2 cm和2.5 cm，充分取材和免疫组织化学后证实为微乳头型乳腺导管内癌不伴微浸润，与上述学者观点相同。

Castellano等^［7］报道了一组含338例的连续性乳腺导管内癌队列，其中14例微乳头型乳腺导管内癌的复发率（29%）显著高于非微乳头型乳腺导管内癌（8%）。14例微乳头型乳腺导管内癌患者中，低至中核级者占54%，高核级者占46%，其中4例（3例高核级、1例中核级）出现复发，2例原位癌复发，2例浸润癌复发。那么，微乳头型乳腺导管内癌的复发率高于其他类型乳腺导管内癌，可发生于任何核级，复发形式不拘泥于原位癌或者浸润癌。因此学者们认为，微乳头型乳腺导管内癌的复发与核级别、微浸润等参数无关，是一种特殊的乳腺导管内癌，应当引起人们的注意。

而微乳头型乳腺导管内癌如何进展为浸润性微乳头状癌（infiltrating micropapillary carcinoma，IMPC），目前尚无文献详细阐述。郭晓静等^［8］研究发现，约半数以上IMPC同时伴发微乳头型乳腺导管内癌，因此我们认为微乳头型乳腺导管内癌是IMPC的早期表现。那么微乳头型乳腺导管内癌复发时，IMPC则是其中一种重要的形式，这与本病例的复发进展不谋而合。Lara等^［9］在研究乳腺导管内癌患者淋巴结微转移和复发中发现，在长达10~28年的随访中发现乳腺导管内癌复发率为12%，但复发病例中无一例出现淋巴结微转移，说明淋巴结转移不是乳腺导管内癌复发的关键因素。有研究证实^［10］，在乳腺导管内癌或小叶原位癌患者中可检测到循环肿瘤细胞，那么肿瘤细胞入血可能是复发因素之一。另一方面，微乳头状结构作为一种上皮细胞突起，连接松散，在导管中播散，会形成“隐形”的手术切缘阳性。微乳头型乳腺导管内癌患者乳头溢液刷片中明确找到了微乳头状异型细胞群，即证实了导管播散途径的存在^［7］。

目前乳腺导管内癌的临床治疗主要考虑的是预防复发，尤其是浸润癌复发。（1）乳腺导管内癌的治疗方式包括局部/区段切除+放疗、乳腺全切、单纯局部切除。参照依据是Van Nuys预后指数（VNPI），即肿瘤大小、手术切缘、核分级、年龄和是否出现粉刺样坏死。因此，对于该病例（肿瘤合并直径>5 cm，微乳头类型，切面黏液样，界限不清，腋窝触及多枚肿大淋巴结）我院选择了乳房切除+腋窝淋巴结清扫术即乳腺改良根治术。新近一项长达10年的回顾性研究发现，肿瘤直径>4 cm是乳腺导管内癌保乳术后切缘阴性患者中复发的关键因素，且不受放疗因素的影响^［11］，给本患者的术式选择提供了强有力的佐证。（2）内分泌治疗在激素受体阳性的乳腺导管内癌和浸润性癌治疗中扮演重要角色。据报道^［12］，乳腺导管内癌中ER阳性/PR阳性者内分泌治疗效果较好，而ER阳性/PR阴性者中仅少部分人群可获益。（3）新版乳腺癌诊治指南指出放射治疗应用于VNPI评分中复发风险高的乳腺导管内癌保乳人群^［13］，那么预防性放疗或许可纳入单纯微乳头型乳腺导管内癌的相关治疗，因为即便是皮下全乳切除也不能保证100%的乳腺组织切除（部分皮瓣保留）。（4）分子生物技术的应用也能辅助临床医师预测乳腺导管内癌的复发风险，如肿瘤特定miRNA的检测可预测乳腺导管内癌发展为浸润性癌的概率^［14］，外周血CTC检测可预测复发倾向。

综上所述，微乳头型乳腺导管内癌是乳腺导管内癌的一种特殊亚型，常常表现为病变范围广，甚至跨象限生长，复发率较高。当这种生长模式被诊断时，较激进的手术方式和放疗应该被考虑，而非纠结于核级别和微浸润。病理报告中对于此类病变应特殊注明。当然积极的分子水平检测也是必要的，提前筛检易复发的病例，进行个体化治疗是必要的。