乳腺囊性高分泌性病变是一组少见的乳腺疾病，Rosen和Scott^［1］首先提出囊性高分泌性癌（cystic hypersecretory carcinoma，CHC）的概念，是一种特殊类型的导管原位癌。Guerry等^［2］描述了乳腺囊性高分泌性谱系病变，作为导管内增生性病变，包括囊性高分泌性增生（cystic hypersecretory hyperplasia，CHH）、不典型囊性高分泌性增生（atypical cystic hypersecretory hyperplasia，ACHH）和囊性高分泌性癌，其共同特征是病变内见大小不等、形状不规则的囊肿，囊腔内充满嗜酸性甲状腺胶质样分泌物，囊肿衬覆不同状态的腺上皮，细胞具有普通型导管增生、非典型导管增生和导管原位癌细胞的形态学改变，周围有肌上皮细胞。后续，文献报道了囊性高分泌导管原位癌伴浸润性癌（不具有囊性高分泌的特征），并称之为浸润性囊性高分泌性癌（invasive cystic hypersecretory carcinoma，ICHC），认为其是乳腺囊性高分泌谱系病变的一种浸润性类型^{［3, 4］}。除上述乳腺囊性高分泌性谱系病变以外，乳腺还有很多疾病的形态学变化与囊性高分泌性病变类似和/或重叠，包括分泌型腺病、囊肿、妊娠样增生、高泌催乳素血症性乳腺病、分泌性癌及极向反转的高细胞癌等。本文主要针对乳腺囊性高分泌性病变及相似病变的病理学改变，结合我们的实际工作经验，对诊断及鉴别诊断问题进行综述和讨论。

复习相关文献及结合我们的实际工作经验，将有关乳腺囊性高分泌性病变的形态学改变归纳如下。

1.肉眼改变：囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生及囊性高分泌性癌的大体检查改变类似，病变大体切面见多数大小不等的薄壁囊腔，内含丰富的胶冻样物，腔内伴发出血时，胶冻样物呈暗红色，与周围组织界限不清。

2.镜下改变：囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生及囊性高分泌性癌的镜下形态学改变的共同特点是病变均有多数大小不等、形状不规则明显扩张的腺管，呈张力性囊肿样改变，囊内充满甲状腺滤泡胶质样嗜酸性分泌物，其内常可见吸收空泡，亦可有泡沫状组织细胞和裂隙。三者之间的不同特点为，囊壁内衬上皮细胞的性状不同。（1）囊性高分泌性增生：内衬上皮一般为单层，整齐排列，细胞呈扁平、立方或柱状，核质比低，细胞形态温和，无异型性^［5］。（2）非典型囊性高分泌性增生：内衬上皮出现非典型增生，其诊断标准等同于平坦型上皮非典型增生和非典型导管增生，细胞核表现为低至中核级，核一致、核适度增大，染色深、出现核仁，罕见核分裂；结构的异型性表现为上皮细胞均匀一致、黏附性差，常呈极向排列，出现刚性细胞桥、微乳头和筛孔状结构，细胞及结构异型性达不到诊断导管原位癌的全部标准^［6］。非典型囊性高分泌性增生常与囊性高分泌性增生共存于同一囊肿内，前者更常累及较小的囊性扩大的腺管，而后者更常出现在周围较大的囊肿内。（3）囊性高分泌性癌：内衬上皮细胞核常呈中至高核级，核仁明显，核分裂多见，细胞质呈嗜酸性细颗粒状或透明，常见顶浆分泌性胞突，细胞有明显多形性和异型性；结构上常呈乳头、微乳头状及筛孔状模式。邻近乳腺组织中常存有囊性高分泌性增生和/或非典型囊性高分泌性增生^{［6, 7］}。（4）浸润性囊性高分泌性癌：文献报道的浸润性囊性高分泌性癌，背景病变为囊性高分泌性导管内增生性病变的各种变化，高分泌囊肿内衬上皮呈增生、非典型增生到导管癌的不同表现，病变局部可见浸润性癌，而且多为浸润性导管癌，但所有报道的浸润性癌均不具有囊性高分泌性特征^{［3，8, 9］}。囊内甲状腺胶质样分泌物可进入间质，引起炎症反应性改变^［7，9］。

3.免疫组织化学表型：观察的病例尚少，需要进一步积累资料。囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生及囊性高分泌性癌囊腔内甲状腺胶质样分泌物过碘酸雪夫（PAS）及黏液卡红染色均呈阳性，囊肿外周肌上皮细胞标志物阳性。少数病例可以有肌上皮缺失。（1）囊性高分泌性增生：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）常呈斑驳阳性，细胞角蛋白（CK）5/6、CK14常阳性，HER2阴性^［5］。（2）非典型囊性高分泌性增生：CK5/6、CK14常呈阴性^［6］。（3）囊性高分泌性癌：ER和PR表达状况不一，部分病例雄激素受体（AR）阳性，少数病例HER2阳性，癌胚抗原、α-乳清蛋白呈阳性，甲状腺球蛋白（Tg）为阴性^［6］。（4）浸润性囊性高分泌性癌：根据浸润性癌的类型不同，ER、PR和HER2有不同的表达结果，ER和PR常为阴性^{［8，10, 11］}。

1.关于囊性高分泌导管内增生性病变：囊性高分泌导管内增生性病变包括囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生和囊性高分泌性癌^［2］。有文献报道所有的囊性高分泌性癌都是在囊性高分泌性增生的背景下发生的，其中70%的病例同时存在非典型囊性高分泌性增生^［6］。我们观察到，即便是囊性高分泌性导管原位癌，当囊腔张力过大时，也会引起细胞形态及结构的改变，被覆的腺上皮可因张力作用呈单层立方-扁平状，异型性变得不明显，进而导致形态学上很难与非典型囊性高分泌性增生及囊性高分泌性增生进行区分，免疫组织化学染色也常对鉴别诊断很难有所帮助。某些情况下，在一个囊内可以同时观察到不止一种状态的上皮病变。所以，在同一例病变中，有时很难将囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生和囊性高分泌性癌进行明确区分。另外，某些良性病变（如哺乳期分泌性乳腺、妊娠样增生及高泌催乳素血症性乳腺病等）也可类似于囊性高分泌导管内增生性病变。并且囊性高分泌导管内增生性病变也可伴有妊娠样增生。囊性高分泌导管内增生性病变少见，对其的认识并不一致，诊断具有挑战性。

2.关于浸润性囊性高分泌性癌：见诸文献，囊性高分泌性导管原位癌可伴有浸润性癌，有的作者称之为浸润性囊性高分泌性癌，但这些浸润性癌并不具备囊性高分泌的特征^{［3，8, 9］}。但有文献报道，淋巴结转移癌灶中有嗜酸性分泌物^［2，12］。国内报道4例囊性高分泌性导管原位癌伴浸润性癌^{［13, 14, 15］}，浸润性癌均缺乏囊性高分泌性改变。国内某些学者认同国外一些学者的观点，将上述囊性高分泌性导管原位癌伴浸润性癌称之为浸润性囊性高分泌性癌，认为是乳腺囊性高分泌性谱系病变的一种类型^［8，14］。我们认为囊性高分泌性导管原位癌伴浸润性癌和浸润性囊性高分泌性癌是两个不同的概念，两者的形态学改变完全不同，前者肿瘤主体是具有囊性高分泌特征的导管原位癌，局部伴有浸润性癌，浸润性癌并不具有囊性高分泌的特征；后者肿瘤主体是具有囊性高分泌特征的浸润性癌，形态类似于囊性高分泌性导管内增生性病变。乳腺具有囊性高分泌特征的浸润性癌十分罕见，我们曾诊断过3例，这3例浸润性癌均具有囊性高分泌性病变的典型特征，多种肌上皮标志物免疫组织化学染色均为阴性。其中1例可见囊性高分泌性导管内乳头状癌样成分，周边有囊性高分泌性导管原位癌；1例是微腺型腺病相关浸润性癌；1例是恶性叶状肿瘤内的浸润性癌。浸润性囊性高分泌性癌的定义及形态学改变值得进一步探讨。

3.关于囊性高分泌性病变的肌上皮缺失：通常认为，囊性高分泌导管内增生性病变周围存在肌上皮细胞才能诊断，但某些导管原位癌可有肌上皮细胞的缺失。有报道在诊断的囊性高分泌性癌中，发现1例囊性高分泌性癌及邻近的囊性高分泌性增生的腺管缺少肌上皮细胞，经p63、SMM和CK5免疫组织化学染色均呈阴性^［6］。并且，有研究发现高分泌性甲状腺样腺病也存在肌上皮细胞缺失^［16］。我们诊断的1例浸润性囊性高分泌性癌，其内某些呈囊性高分泌状态的腺管虽然缺少肌上皮，但衬覆上皮细胞缺乏异型性。其周围局部呈囊性高分泌性增生改变的腺管，经CK5/6及多种肌上皮细胞标志物（p63、SMA、Calponin、SMMHC及CD10）免疫组织化学染色均为阴性，其内衬上皮细胞没有任何异型性改变。上述观察提示，囊性高分泌性导管内增生性病变可出现肌上皮细胞的缺失。通常认为，肌上皮细胞的存在是绝大多数乳腺良性病变的重要特征。目前已经证实，除微腺型腺病外，某些良性柱状细胞病变、妊娠样增生及囊性乳头状大汗腺化生增生等均可出现肌上皮细胞的部分或完全缺失。Cserni^［17］报道的1例形态上完全呈良性的大汗腺囊肿周围缺失肌上皮细胞，认为在大汗腺化生的导管中缺乏肌上皮细胞并不一定意味恶性。更多的报道认为，囊性大汗腺乳头状病变缺乏肌上皮细胞不能等同于恶性肿瘤。良、恶性诊断不能仅仅依靠肌上皮细胞的存在与否，而应综合考虑细胞形态及组织结构特征，应尽量避免对肌上皮细胞缺失的过度解释所带来的诊断问题^{［18, 19］}。囊性高分泌性病变的诊断及鉴别诊断也存在和囊性大汗腺乳头状病变同样的问题，需要进行更深入的研究。

影像学上，囊性高分泌性病变与纤维囊性病变等有类似之处；肉眼标本检查，囊性高分泌性病变和黏液囊肿样病变、粉刺型导管原位癌等有相似的改变。

1.纤维囊性病变：病变中有大小不等的张力性囊肿，内衬扁平-立方上皮，也可是大汗腺细胞（大汗腺囊肿），囊腔内分泌物通常是稀薄的，呈轻微嗜酸性颜色，囊肿之间常伴有其他增生性病变。

2.分泌型腺病：常可有小叶背景，腺管无明显扩张，缺乏广泛囊肿样改变。

3.黏液囊肿样病变：病变中可见大小不等的囊肿，囊腔内为淡染、嗜碱性黏液，常于间质形成无细胞性黏液湖及伴有颗粒状钙化。

4.妊娠样增生及高泌催乳素血症性乳腺病：前者呈灶状小叶分布模式，后者呈乳腺增生症表现，两者的形态特点是腺管及细胞呈分泌性改变，均可伴有囊性高分泌性增生。腺管内衬上皮呈立方-柱状、鞋钉样，细胞质丰富，淡染至透明，含有分泌性空泡，可见顶浆分泌，细胞核呈圆形、深染，偶见小核仁，核分裂象罕见。细胞核可有不典型性，核增大、不规则，可见核仁及核分裂象，罕见有癌变。扩张的腺腔内含有较稀薄、粉染分泌物。

5.柱状细胞病变：腺管可有不同程度的囊状扩张，大小不等、形状不规则，衬覆柱状上皮细胞，腔内有絮状、淡染蛋白性分泌物，常有钙化。

6.粉刺型导管原位癌：导管原位癌细胞可呈显著凝固性坏死，管壁残存几层细胞，甚至只有1层或没有细胞，低倍镜下，坏死组织红染，类似于囊性高分泌性病变。高倍镜下，坏死物呈颗粒块状，常可见多少不等的细胞碎片。

7.分泌性癌：分泌性癌可以形成囊肿样改变，囊内充满淡染伊红色蛋白性分泌物，周边可有吸收现象和出现乳头状结构，癌细胞具有分泌改变，而且可以见到细胞内、外微囊的典型改变。两者的免疫组织化学及分子表型特征不同，分泌性癌大多表现为ER、PR和HER2三阴性，并具有特征性的ETV6-NTRK融合基因，而囊性高分泌性病变无该特征。

8.极向反转的高细胞癌：此种癌可以出现充满甲状腺滤泡胶质样嗜酸性分泌物的囊肿样结构，但癌细胞呈高柱状，核呈非基底侧（反极向）排列，常有核沟及核内包涵体。两者的免疫组织化学及分子表型特征不同。

9.黏液性囊腺癌：黏液性囊腺癌可以形成大小不等的囊腔，囊内可见淡蓝染黏液，内衬复层、乳头状、小簇状或散在的高柱状细胞，可见明显的细胞内及细胞外黏液，囊性结构外围缺乏肌上皮。黏液性囊腺癌大多表现为ER、PR和HER2三阴性，罕见有HER2阳性的报道。

10.转移性甲状腺癌：乳腺囊性高分泌性病变的显著特点是囊状扩张，囊内充满甲状腺滤泡胶质样嗜酸性分泌物，亦可有乳头状结构，需和转移性滤泡性乳头状癌鉴别，乳腺囊性高分泌性病变主要是导管内病变。两者的免疫组织化学及分子表型特征不同。

11.其他疾病：不同文献还提到，囊性高分泌性病变还需与导管扩张症、青少年导管内乳头状瘤病、其他类型的导管原位癌等进行区别^［2，6］。

一项随访研究^［20］，8例囊性高分泌性增生中，有2例后续发生了癌变，其中1例发展为浸润性导管癌。非典型囊性高分泌性增生和囊性高分泌性癌也常出现在同一病变中。亦有报道，约20%的囊性高分泌性癌伴有浸润性癌^{［7，21, 22］}。治疗无特殊性，按导管内增生性病变处理，浸润性癌根据组织学分级、淋巴结转移状况及免疫组织化学表型等进行针对性治疗。

由于囊性高分泌性癌通常出现在囊性高分泌性增生及非典型囊性高分泌性增生的背景中，并且囊性高分泌性癌可伴有浸润性癌，所以当在穿刺活检中发现囊性高分泌性增生时，应建议切除病变进一步病理评估，排除更严重病变^{［5，7，13］}。

乳腺囊性高分泌导管内增生性病变包括囊性高分泌性增生、非典型囊性高分泌性增生和囊性高分泌性癌，三者在形态学改变上有重叠，常混合存在，不容易进行区别。真性浸润性囊性高分泌性癌十分罕见，形态上与囊性高分泌性导管内增生性病变有相似之处，但缺少肌上皮细胞。另外，某些囊性高分泌性导管内增生性病变可缺少肌上皮细胞，容易与浸润性囊性高分泌性癌混淆。病理医师应对乳腺囊性高分泌性病变的诊断提高认识，并进一步积累资料，进行更深入的观察和研究，而且要注意与其他类似的疾病相鉴别。