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恶性肿瘤已经成为威胁人类健康第1位的死亡原因，目前全球每年约有1 200万人被确诊为恶性肿瘤，760万人死于恶性肿瘤。因此，抗肿瘤药物早已成为各大制药企业研究与开发的重点。据美国药品研究和生产商协会(the pharmaceutical research and manufacturers of America，PhRMA)2011年的报告，目前，世界生物制药企业正在开发的治疗恶性肿瘤的药物或疫苗接近900个。近期检索美国临床试验网上登记的约15万项临床试验中，约4万项临床试验与肿瘤有关(约占26%)。以世界前两大制药巨头辉瑞公司和葛兰素史克公司为例，与肿瘤有关的临床试验占其总临床试验的17%左右。不仅有关抗肿瘤药物的临床试验增多，而且其试验规模也越来越大。如对现有药物治疗效果较好的乳腺癌，新药要在现有的对照药物临床研究中得出差异有统计学意义，试验招募受试者人数从原来的600～1 000例，增加至3 000乃至近万例[1]。随着生命科学技术的发展，大量不同于传统细胞毒药物的靶向药物、免疫治疗制剂和基因治疗制剂等新型药物有待在临床进行科学和客观的评价。为节约资源，降低成本，并尽早客观评价新药的效果和安全性，国内、外各制药企业和监管部门都在抗肿瘤药物临床研究(尤其是在早期阶段的临床研究)的设计与路径方面进行了不少创新性的探索。
Ⅰ期临床试验设计涉及受试者选择、首次人用剂量确定和剂量递增方案及药代或药效动力学研究等内容。本文中，我们主要阐述剂量递增方案。剂量递增方法大致可分为两类：基于规则或运算法则的设计和基于模型的设计[2]。其中，基于规则的设计(或称非参数法)不预先对剂量–毒性关系做出假设，目前主要有3种方法：普通A＋B设计、加速滴定设计和由药理学引导的剂量递增设计。基于模型的设计(或称参数法)则是利用贝叶斯统计方法，通过预先确定的概率和受试者是否发生剂量限制性毒性(dose–limiting toxicity，DLT)来计算预期的概率，决定下一个受试者是否进行剂量递增。应用较多的有连续重新评估法(continual reassessment method，CRM)或改良的CRM、控制药物过量的剂量递增法[3]。此外，还有以事件发生时间为终点的剂量递增设计、以疗效和毒性为终点的剂量递增设计等。
作为A＋B设计之一，传统的3＋3设计是我国抗肿瘤药物临床研究指导原则中常规推荐的方法，该方法的主要优点是试验简单易行，同时可以获得个体药代动力学参数。主要缺点是缺乏充足的统计学依据，如在最大耐受剂量(maximum–tolerated dose，MTD)水平(6例受试者中≤2例出现DLT的剂量)，毒性概率<33%。另外，该设计方法会使暴露在有效剂量以下的受试者增多，试验花费的时间相对较长(如起始剂量远低于MTD时)，不能充分利用试验已经取得的数据，导致推荐的Ⅱ期临床试验剂量难以确定等。此类设计改良的方法有2＋4、3＋3＋3和3＋1＋1等。良好的Ⅰ期临床试验设计应考虑受试者的安全、符合伦理学的要求并有效率，因此肿瘤学家们探索了新的设计思路，以弥补上述传统设计方法的不足。
此类设计的主要特点是快速的初始剂量递增；允许对同一受试者进行剂量增量，应用剂量毒性模型分析剂量递增后同一受试者或不同受试者毒性的差异和累积毒性[4]。该设计包括以40%的幅度进行剂量递增的标准3＋3设计(设计1)，另设3个根据已有的统计模型确定的加速滴定设计(设计2、3、4)。其中，设计4的每个剂量组仅需1例受试者，以100%的剂量进行递增，出现1例DLT或2例中度毒性，则剂量递增转变成设计1中的递增方式。
加速滴定设计的优点是可以减少暴露在无效剂量的受试者数量，确保受试者可以接受更高和更有效的剂量。但在同一受试者进行剂量递增会掩盖药物治疗较小剂量的效应；另外，如果药物的毒性是迟发型毒性，则不适用此种设计。有学者分析了1997–2008年发表的270项Ⅰ期临床试验，加速滴定设计占10%，其中约半数的加速滴定设计试验是在一个受试者身上进行剂量递增，可探索的剂量水平明显多于常规的3＋3设计，接受低于Ⅱ期临床试验剂量的受试者比例明显少于常规的3＋3设计，而暴露于DLT的受试者数则没有明显变化。由于同一受试者剂量递增等原因，导致所需受试者人数大为减少，可见加速滴定设计仍是一种有效的临床试验设计。
此类设计是依据临床前药代动力学资料，预先设定一个要求达到的目标血药浓度，然后根据实时测得的每个受试者的药代动力学数据来确定随后的剂量水平。只要受试者的血药浓度没有达到设定的水平，则以每个剂量组1例受试者进行剂量倍增。当达到目标血药浓度或发生DLT时，则转变成以较小剂量递增幅度的常规3＋3设计(递增幅度通常是40%)。但在多数临床试验过程中，获得实时的药代动力学的数据比较困难、或因药物代谢的个体间差异可能会导致后一剂量组的受试者暴露在高毒性的剂量下，因此这种方法未被广泛应用。
连续重新评估法首先要设定可接受的目标毒性概率，即发生DLT的概率，一般为0.20～0.33。每个剂量组的受试者人数通常为1～3例，依据临床前毒性试验结果确定剂量–毒性关系的函数，从已用药受试者获得的毒性资料再推算出下一组受试者的最佳给药剂量，一旦达到试验前预先设定的受试者总数量即终止试验；或计算所得剂量不再变化，而且该剂量已有6例受试者接受试验，则该剂量确定为最大耐受剂量。连续性评估设计从连续剂量分布中估算出最大耐受剂量，不同于基于规则设计，从已预先设定的剂量组中选择一个。另外，该设计方法充分利用了剂量–毒性关系的信息，并建立参数模型，推导下一个剂量组，最终推荐的剂量总能接近目标毒性概率。但按该设计方法进行试验耗时过长，每次剂量递增过大，可能会使暴露于过高剂量的受试者较多，并产生严重毒性。因此，有学者提出改良的连续重新评估法，如不跳过中间连续的剂量水平，允许在一个剂量水平有一组受试者，增加动态的中止剂量递增规则等[5]。
控制药物过量的剂量递增设计是在充分利用已有信息的基础上，通过参数模型来拟合剂量–毒性反应关系，本质上还是属于改良的连续重新评估设计。每例受试者给予一个剂量，再计算出下一例受试者出现药物过量的风险(超过MTD的比例)，一般将剂量过量的风险定义为25%，一旦超过此风险，则药物的剂量不会再增加。
基于模型的设计利用了试验中获得的所有受试者毒性数据，可有效地估算出合理的Ⅱ期临床试验剂量(即MTD)，而MTD的定义也改为在毒性概率不大于目标毒性概率的剂量水平中，对应概率最接近目标毒性概率的那个剂量。该设计方法的主要难点在于需要有统计专家和专门的软件进行实时模型拟合，并且要尽快收集每一剂量组患者的数据进行模型拟合，实施过程比较复杂，如果预先设定的剂量毒性曲线参数不准确或者范围过大，则通过模型获得的Ⅱ期临床试验剂量就不准确。尽管每个剂量组有1～2例受试者可以加快剂量递增的速度，但是无法了解受试者之间的药代动力学差异。为克服连续性评估设计的不足，很多研究对该方法进行了改良，如与似然法相结合的设计。
有学者回顾了1991–2006年发表的剂量探索试验的文献，结果显示，仅有1.6%的临床试验采用了基于模型的设计方法；进一步检索2007–2008年发表的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验181项，结果显示，采用传统的3＋3设计或其改良形式占96.7%，基于模型的设计占3.3%，基于模型的设计较前有增多的趋势[3]。在181项Ⅰ期临床试验中，32项为分子靶向药物的Ⅰ期临床试验，由于毒性而终止剂量递增的占63%，有13%的试验是在获得最大耐受剂量之前，以药代动力学的资料结束研究。
为进一步提高Ⅰ期临床试验的效率，可进行多中心的临床试验，以加快临床试验的完成。有学者分析了1998–2006年进行的463项Ⅰ期临床试验，其中55%为单中心临床试验，其余45%则是在2～16个中心进行。但在有明确完成时间的临床试验中，单中心与多中心临床试验的完成时间没有差别。另外，多中心Ⅰ期临床试验有可能会削弱研究者对新药毒性的认识。
肿瘤组织或替代组织中，药物靶点的抑制和(或)相关药代动力学的检测也可作为临床试验结束的终点指标。如在评价DNA修复酶抑制剂O6–苄基鸟嘌呤的临床试验中，一个剂量组可入组多达13例恶性胶质瘤受试者，其中有11例在肿瘤组织中DNA修复酶活性受到抑制，而终止了剂量递增。在肿瘤疫苗的Ⅰ期临床试验中，可以用免疫指标及瘤体应答水平相结合的方法确定合适的生物学剂量。
Ⅰ期临床试验一旦获得了Ⅱ期临床试验剂量后，就可以依据药物作用机制，增加特定受试者入组，考察在Ⅱ期临床试验剂量水平的初步疗效，同时发现并确认对研究药物最有效的目标受试者。如Hedgehog通路抑制剂GDC–0449对晚期基底细胞癌患者、c–MET和ALK抑制剂PF–02341066对有EML4–ALK重排的非小细胞肺癌患者、B–RAF抑制剂PLX4032对带有V600E B–RAF突变的恶性黑色素瘤患者的Ⅰ期临床试验。靶向survivin反义核酸Ly2181308治疗晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床试验中，40例入组受试者中，有26例在确定的Ⅱ期临床试验剂量进行了survivin基因与蛋白表达水平的检测，结果显示，肿瘤组织中survivin表达水平下降了20%以上，体内肿瘤细胞的凋亡信号通路重新激活，验证了Ly2181308的作用机制[6]。
概念验证性临床研究是一类在Ⅰ期临床试验或Ⅱ期临床试验早期进行的小样本研究，目的是尽早获得新药临床有效的证据、验证药物的作用机制及基于这一机制开发新类型药物的可行性、发现后续临床试验敏感的目标人群和初步探索生物标志物等。在同时抑制血管内皮生长因子和有丝分裂纺缍体驱动蛋白的RNA干扰物的首次人体试验中，同时进行了药物安全性、药代动力学、药物靶点活性和瘤体大小等的观察与检测，结果显示，RNA干扰物可以抑制药物靶点，同时有客观的瘤体应答，初步阐明了这一类药物在抗肿瘤药物开发中的价值[7]。
Ⅱ期临床试验的主要目的是考察研究药物的抗肿瘤作用、不良反应情况和剂量效应关系等。随着以分子靶向药物为代表的创新药物的增多，新药研发成本快速上升，愿意参加临床试验的受试者相对有限，Ⅲ期临床试验的失败率居高不下，人们越来越重视如何优化Ⅱ期临床试验设计，以提高Ⅱ期临床试验的效率，尽早淘汰无效药物。美国国立癌症研究所研究药物指导委员会成立的临床试验设计专责小组首先发表了经过广泛讨论并修改的Ⅱ期临床试验设计的专家共识[8]。
Ⅱ期临床试验的设计大致可以分为单臂设计和随机化设计。单臂设计适用于单药或有可靠历史对照资料的药物。随机化设计适用于试验药不同剂量组之间、试验药组与安慰剂组或阳性对照组之间的比较，该设计尽可能考虑采用盲法。在以无进展生存时间(progression–free survival，PFS)或肿瘤的客观疗效为主要研究终点指标时，出现肿瘤进展后，允许标准治疗组受试者交叉到标准治疗＋新药联合用药组，以获得更多有效的信息。常规的Ⅱ期临床试验分为Ⅱa期和Ⅱb期两个阶段，但其研究的效率有待提高，可采取依据临床前或Ⅰ期临床试验的线索，选择某个肿瘤或纳入生物标志物等的POC研究[9]或采用适应性设计思路。在Ⅱ期临床试验阶段，鼓励前瞻性增加分子标志物检测，以评估标志物的预测价值，但在未得到临床证实前，不支持以生物标志物选择受试者。
在Ⅱ期早期阶段的临床试验、或研究药物可能具有明确的临床直接抗肿瘤活性(如肿瘤缩小)的情况下，可以采用基于肿瘤客观疗效的终点指标，如客观应答率；如果基于肿瘤客观疗效的终点指标不适合，尤其是在Ⅱ期临床试验的后期，适合以PFS作为终点指标。在某些特定的情况下，分子影像学、肿瘤标志物、患者主诉症状的变化(如生活质量等)、肿瘤负荷量以及多项指标等可作为主要终点指标或次要终点指标。由于后续治疗的干扰及样本量较小，不建议以总生存时间(overall survival，OS)作为Ⅱ期临床试验的主要终点指标。
在临床试验的早期阶段，适应性设计的应用逐渐增多。适应性设计的临床研究是指预先计划并基于数据分析(常是期中分析)的结果，可能对试验设计中特定的一个或多个方面以及研究假设进行修改的临床研究，其意义在于使临床试验更有效率(比如缩短研究时间、减少样本量)、提高新药成功的可能性、增加对研究药物的了解(更好地建立剂量反应关系、敏感的亚组发现)[10]。
基于盲态数据分析的适应性设计和成组序贯设计的被认可程度较高。其中成组序贯设计是对收集到的数据按预先计划、并在保密状态下进行非盲态期中分析，可控制Ⅰ型错误和保持研究的完整性。
依据预先设定的计划，在临床试验过程中，可对研究方案中的以下内容进行修改：入选标准(包括随后研究的入组标准或供分析的亚组选择)、随机化方法、不同研究组别的治疗方案(如剂量、给药间隔和持续时间)、总样本量、伴随治疗、肿瘤评估和患者随访计划(频次、末次观察时间、患者在组内时间等)、主要终点指标(几种终点指标的选择、单一或复合终点指标的应用)、次要终点指标的选择和(或)排序、评价终点指标的分析方法(如最终分析的自变量，统计分析方法、Ⅰ型错误的控制等)。
Ⅰ–SPY2试验是一项采用适应性随机化的Ⅱ期临床试验，研究目的是寻找改善局部晚期乳腺癌患者预后(病理完全缓解)的新辅助化疗方案[11]。试验过程中，将MRI评价疗效好的、相同分子亚型的乳腺癌受试者分到同一组。这种设计的优点是使疗效好的药物尽快完成临床研究，可使更多的受试者接受有效的治疗，也确定了Ⅲ期临床试验的敏感受试者，从而减少临床试验的样本量。
常规的Ⅱ期临床试验是单阶段试验，需完成预定的入组样本量、治疗和评估。而多阶段试验因有明确的早期终止研究的规则，可避免更多的受试者接受无效治疗，从而节省时间和成本。多阶段设计有频数派二阶段设计(包括Simon二阶段设计、Hermdon混合设计、Lin–shih适应性二阶段设计等)、贝叶斯二阶段设计、多项式设计、三阶段设计等[5]。
频数派二阶段设计构想最早是Gehan于1961年提出，目前常用的是Simon二阶段设计，依据预先设定的有效率和α或β错误率，在接受零假设下，将预期的样本量最小化。根据决定样本量规则的不同，又可将Simon二阶段设计分为最优和极小极大两种设计。以极小极大二阶段设计为例，第一阶段一般先入组12～18例受试者，如果肿瘤客观缓解率(objective response rate，ORR)低于预期设定的标准，则停止试验，表明研究药物无效；否则继续进入第二阶段，如果观察到ORR大于预期设定的标准(P1)，则表明研究药物值得进一步研究。在索拉菲尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅱ期临床试验中，研究者采用了极小极大Simon二阶段设计。第一阶段入组16例可评估病例，事先设定如果ORR<10%，则索拉菲尼可能无效；如果ORR≥30%，则索拉菲尼值得进一步研究；在16例受试者中有2例或以上受试者出现客观应答，则继续入组9例，达到25例，其中5例或以上受试者出现客观应答，则索拉菲尼可进一步研究[12]。
早期疾病进展(early progressive disease, EPD)是指首次瘤体评估出现进展，与生存获益较差有关。与ORR相比，EPD是一项比较灵敏的指标，适用于细胞抑制类药物。相反，EPD比例低，或出现早期瘤体缩小、但未达到部分缓解程度(如首次瘤体评估时瘤体缩小≥20%)，说明研究药物有活性或预示受试者生存获益，值得继续研究。将ORR或EPD比例作为二阶段设计中第一阶段终止研究的双终点指标，有助于缩短Ⅱ期临床研究的周期[13]。
恶性肿瘤个体化治疗的核心是具有预测疗效的生物标志物。标志物开发的探索包括临床前的体外和体内试验、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。Ⅱ期临床研究的设计中，建议选择随机化Ⅱ期临床试验，一般以PFS作为终点指标。如果已有证据显示，标志物阳性受试者比阴性受试者从研究药物治疗中受益明显，同时不能排除标志物阴性的受试者也可能有效时，应将标志物阳性或阴性的受试者均纳入Ⅱ期临床试验，方案设计时无效假设风险比(HR)≤1，单侧检验，显著性检验水平为0.10[14]。
如果统计分析结果显示，两个亚组之间PFS的差异无统计学意义(接受无效假设)，说明标志物阳性与否不影响研究药物的疗效，则淘汰该标志物，但需进一步分析试验组与对照组之间PFS的差异有无统计学意义(显著性检验水平为0.05)，以决定是否进行Ⅲ期临床试验。一旦统计分析结果提示试验组标志物阳性亚组的PFS明显长于相应的对照组(拒绝无效假设，HR>1)，则计算标志物阴性亚组人群HR的80%可信区间(CI)。如果CI<1.3，表明试验药物对标志物阴性亚组受试者无益，Ⅲ期临床试验仅需要纳入标志物阳性受试者。如果CI>1.5，说明试验药物对标志物阴性受试者的疗效优于对照组治疗，拟进行无标志物分层的常规Ⅲ期临床试验。除上述两种情况之外，需进行标志物分层的Ⅲ期临床试验。但如果早期非随机的临床试验中发现针对某类受试者出现非常显著的疗效，如crizotonib治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者，则应优先考虑进行敏感受试者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。
按照实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，通常将肿瘤大小的变化分成3类：肿瘤消失或明显缩小(即CR或PR)、肿瘤稳定(SD)和肿瘤进展(PD)。这一分类方法是基于历史资料或同期对照的研究结果，如果肿瘤ORR较高，预示着受试者生存获益明显；反之，如果肿瘤缩小不明显，则可能生存获益较小。ORR是细胞毒类抗肿瘤药物Ⅱ期临床试验标准的终点指标，但也常常应用于其他种类的抗肿瘤药物中，通常是用在单臂、非随机化设计的临床试验。有学者回顾性分析了89项、19个靶向药物在6种实体瘤中进行的单臂Ⅱ期临床试验，结果显示，绝大多数临床试验采用了非随机的单臂设计，以ORR为主要终点指标或共同终点指标，而以PFS作为主要疗效指标的不到20%[15]。已经批准上市的新药中，在Ⅱ期临床试验阶段的ORR较高。当然，有些ORR<10%的药物，经过Ⅲ期临床试验后，也被批准上市，说明在Ⅱ期临床试验中，如果仅采用细胞毒类药物临床有效的标准(如ORR>20%)，可能会使部分有临床价值的新药被淘汰。ORR作为终点指标存在一定的不足，ORR是生存时间的替代指标，ORR较高，但生存时间延长不明显的情况也不少见。因此，今后还需要探讨预测能力更好的终点指标。
对于多数分子靶向药物，肿瘤缩小并不明显，难以达到有效标准。另外，如果肿瘤缩小发生较晚，也容易遗漏。如果以ORR为终点指标，需反复评估肿瘤的变化，费用较高、不方便，变异度也较大。有学者分析了2004–2009年24个Ⅰ期临床试验共计570例恶性肿瘤患者，其中468例有肿瘤大小的数据。结果显示，按RECIST标准确定的肿瘤大小变化与生存时间呈明显相关，按现有的肿瘤疗效评价标准将连续的肿瘤大小数据分为CR、PR、SD或PD有人为性质，以连续变量的形式描述肿瘤疗效更有预测价值[15,16]。将受试者个体肿瘤大小的变化绘成瀑布或蜘蛛图比较常见，结果直观，并通过统计定量分析，比较组间的平均瘤体大小变化，作为临床试验疗效评估的辅助终点指标。目前比较倾向于将这类指标应用于预期不会出现大量肿瘤缩小的研究药物的疗效评估[15]。采用这类指标时，存在如何计算新病灶和缺失数据等问题。
免疫治疗制剂的疗效评价模式不同于传统的细胞毒类药物。在抗CTLA–4单抗ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的多个临床试验中，前12周时瘤体增大或有新病灶出现，但在停药后的随访时，却发现肿瘤出现客观缓解或SD(相对于基线)，持续的SD或出现新病灶的同时其他病灶缩小，这些疗效模式均可使患者获得生存受益。因此，正确评估这类药物的疗效需要有新的评价标准，即免疫相关的疗效评价标准[17]。免疫治疗的学者认为，持续的SD可能反映药物的抗肿瘤活性，早期瘤体应答表现为PD者，需要经过间隔不少于4周的重新评估。免疫相关的疗效评价标准有助于早期发现免疫治疗制剂的活性。
PFS是指从随机开始到肿瘤进展或死亡的时间，可反映肿瘤生长，并能在得出生存时间受益结果之前做出评估，且不受后续治疗的干扰，但PFS受评估的间隔时间、脱落病例数等因素的影响。TTP是指从随机开始到肿瘤客观进展的时间，不包括死亡，因此当多数的死亡事件与肿瘤无关时，TTP则是一个可被接受的终点指标。在分子靶向药物的随机、对照Ⅱ期临床试验中，PFS或TTP是主要的终点指标，能反映研究药物的生物活性，被证实是部分肿瘤或研究药物真实临床疗效即生存时间的替代指标，分析时需要注意PFS与OS之间的关系。在贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌患者的临床试验中，PFS的延长不一定能带来OS的延长[18]。同样，在中位PFS远远短于中位OS的情况下(如转移性黑色素瘤)，PFS中等程度的延长，多数不会带来OS的明显延长。一些免疫治疗制剂的临床试验，如抗CTLA–4单抗ipilimumab治疗晚期黑色素瘤和Sipuleucel–T疫苗治疗晚期前列腺癌，患者的PFS均无明显延长，但OS出现有统计学意义的延长，说明PFS作为主要终点指标有一定的局限性。
生长调节指数(growth modulation index，GMI)是从TTP衍生的指标，为正在进行治疗(如二线化疗)所得的TTP与最近一次治疗(如一线化疗)的TTP之比，因此是以受试者自身作为对照。如果GMI>1.33，意味着正在进行的治疗比先前治疗的TTP至少延长33%。有学者回顾性分析了227例晚期肉瘤一线与二线化疗后的生存时间与TTP资料，结果显示，GMI>1.33与OS显著延长有关，提示GMI是Ⅱ期临床试验有效的终点指标[15]。
有学者从6个大型随机Ⅱ期临床试验中采集同时有PFS和肿瘤负荷结果的资料，以评估PFS或肿瘤负荷对OS的预测能力，结果显示，PFS与肿瘤负荷均可显著预测OS，但在其中5个临床试验中，PFS的预测能力较强，肿瘤负荷只可作为PFS的辅助指标[19]。
早期临床研究的主要目的是为了在临床上发现有活性的药物，尽早淘汰无效的药物，为Ⅲ期临床研究做决策。因此，早期临床试验设计的核心是为了提高临床试验的效率和敏感性进行各种探索，包括进行0期临床试验以获得早期体内药代动力学的参数；Ⅰ期临床试验中观察初步的疗效与探索预测疗效的生物标志物；进行随机、对照的Ⅱ期临床研究；采用适应性设计思路；进行小样本的POC研究；多项疗效终点指标组合的应用等。随着分子靶向药物的不断涌现，重视个体化治疗、探索生物标志物将会贯穿新药研发的整个过程。
2013年5月，美国国立癌症研究院发起了两项研究，其中一项是从失败的临床试验中收集100例疗效显著患者的组织标本和临床资料等，以期通过对个例患者进行包括全基因组测序等方法的详细研究，阐明疗效显著的机制。此外，美国国立癌症研究院还计划招募1 000例标准治疗失败的各类恶性肿瘤患者，通过精确的全基因组测序，分析关键的基因异常(如突变或过表达等)，再寻找可能起作用的药物(可以是已批准的药物，或正在开发过程或已淘汰的药物)，通过多个单病例的随机对照临床试验验证，以组建数十个基因靶向性药物库。美国国立癌症研究院的这两个全新的个体化研究计划是否将对新型抗肿瘤药物的临床研究设计产生革命性的改变值得期待。
